在年的欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（ESMO-IO）上，公布了III期临床研究CheckMate第二部分的结果。纳武利尤单抗（nivolumab）联合化疗没能达到研究的主要终点，即纳武利尤单抗联合化疗用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者，相比化疗没有显著生存获益。虽然努力暂告失败，但我们从中也发现了一些乐观信息：描述性分析显示所有随机人群和鳞癌人群的总生存期（OS）均有改善，尤其是鳞癌亚组有更好的生存趋势，能为患者带来生存获益。
No.1
CheckMatePart2部分研究设计
在今年9月的ESMO年会上公布了CheckMate第一部分最终结果，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗用于治疗PD-L1≥1%的NSCLC患者OS获益显著优于化疗；而且，对于PD-L11%的患者，该联合治疗也能改善总生存。
今天要介绍的第二部分研究是纳武利尤单抗与化疗联合，纳入人群为IV期或复发性、EGFR和ALK阴性的初治NSCLC患者。其分层因素主要包括PD-L1状态（＜1%vs≥1%）、性别、组织学类型（鳞癌vs非鳞癌）。主要研究终点为非鳞癌的总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等。
图1CheckMate第二部分研究设计
No.2
纳武利尤单抗联合化疗在晚期肺癌一线治疗中的数据解读
一
无论肺癌类型是否为鳞癌，患者总生存期均有所提升
1）对比化疗，非鳞癌接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者总生存期有所延长
在主要研究终点方面，联合治疗组治疗非鳞癌的总生存期（OS）的中位OS为18.8月，而化疗的中位OS为15.6个月，提高了3.2个月；两组的1年OS率分别为67%与59%，1年半OS率分别为51%与45%（图2）。这意味着接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者中，有5成可活过一年半以上，但随着时间的延长，后期疗效趋近相同。
图2CheckMate第二部分研究中纳武利尤单抗联合化疗治疗组与化疗组OS随访数据
（非鳞癌组数据）
2）对比化疗，接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的鳞癌患者总生存期获益更大
在鳞癌患者中，联合治疗组的中位OS为18.3月，而化疗组的中位OS为12.0个月，联合治疗提高OS达6.3个月。两组的1年OS率分别为66%与48%，1年半OS率分别为50%与35%（图3），这表明联合治疗的生存时间超出单纯化疗近两成。从生存曲线明显看出，随着时间的延长，联合治疗的生存优势越发明显。
图3CheckMate第一部分研究中纳武利尤单抗联合化疗治疗组与化疗组OS随访数据
（所有随机患者和鳞癌患者组数据）
二
亚组分析结果表明：PD-L1表达与疗效有相关性
根据非鳞癌患者和所有随机患者的总生存期亚组分析，可以看出非鳞癌患者随着PD-L1的表达增加，联合治疗组的疗效明显有所提升，尤其是当PD-L1≥50%时，风险比明显低于PD-L1＜1%。这也与之前的结果相一致，PD-L1的表达增加，效果趋好。
图4非鳞癌患者和所有随机患者的总生存期亚组分析结果
三
疾病缓解没有显著优势，但有改善的趋势
如果说总生存期表明一种治疗方案的长期有效性，那无进展生存期（FPS）、客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DOR）则反映其对肿瘤缓解的深度、长度以及持续有效时间。
非鳞癌的患者数据显示，联合治疗组的中位PFS为8.7个月，而单纯化疗组为5.8个月，接近提高了3个月，疾病进展风险降低33%。DOR为11.1个月，化疗为有8.6个月，提升了2个多月（图5）。
图5CheckMate第二部分研究中纳武利尤单抗联合化疗组与化疗组PFS和DOR数据
（非鳞癌患者）
此外，所有随机人群的PFS，ORR和DOR在联合治疗组也更加获益。ORR接近提高了20%，DOR也更久（图6）。PFS和ORR的获益没有完全转化为OS的显著性差异，是否是两组后续治疗的不平衡导致仍有待探究。
图6CheckMate第二部分研究中纳武利尤单抗联合化疗组与化疗组PFS、ORR和DOR数据（鳞癌患者）
四
安全性良好，不良反应可控
纳武利尤单抗联合化疗的安全性与既往报道的NSCLC研究结果一致，未观察到新的安全信号（图7）。联合治疗组各种级别的治疗相关性不良反应比例为85%，3级以上治疗相关性不良反应比例为45%。主要的不良反应为贫血、恶心、疲劳、食欲下降等。
图7CheckMate第二部分研究的治疗相关不良事件
CheckMate第二部分研究虽未达到主要临床终点，但在晚期肺癌一线治疗中仍具一定前景，尤其是鳞癌患者。
CheckMate这个历时数年的巨无霸研究，探索了单药和不同联合组合（IO+IO，IO+化疗），不同的biomarker（PD-L1，TMB），甚至还有不同的研究终点（PFS和OS），虽然结果有点遗憾，仅nivo+ipi在PD-L1≥1%取得了总生存的显著获益。然而也要看到，研究者探索单药和不同联合组合，就是为了让免疫治疗体现出最大治疗效果，更好的为患者服务。我们期待以纳武利尤单抗为基础的免疫治疗发展能更有针对性，而且副作用更小、疗效更佳的创新组合被挖掘发现，给所有的患者带来更长、更高质量生存的希望。
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