腺癌和鳞癌是非小细胞肺癌(NSCLC)最常见的两种病理类型。一些诱发和维持恶性肿瘤的分子改变被称为驱动基因。随着多重基因分型和高通量基因组分析等下一代(NGS)测序技术的推广运用,使得从微小的肿瘤活检标本中检测病患者的癌症基因组成为可能,基于基因特征的临床研究也相继开展,进一步推动对NSCLC的分子分型。肺腺癌中约60%的驱动基因被确定,肺鳞癌驱动基因的检出率也在逐步提高,其中表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)、磷脂酰肌醇3激酶催化亚单位A(PIK3CA)等起着重要作用,目前临床上有效的驱动基因靶向治疗主要是针对EGFR、ALK等。针对上述已知驱动因素的相应激酶抑制剂开发，改变了NSCLC治疗策略并提高了患者的生存率。尽管如此，对于大部分缺乏已知致癌驱动因素的晚期NSCLC患者，尚未开发出相应的靶向疗法。年11月24日，Nature杂志报道日本科学家在非小细胞肺癌（NSCLC）致癌驱动因素领域的重要发现。该发现是来自日本国家肿瘤中心KoichiGoto以及SusumuS.Kobayashi等研究人员的最新研究成果。研究人员通过对没有发现肿瘤驱动基因突变的非小细胞肺癌患者全转录组测序，新发现一种肿瘤驱动融合蛋白CLIP1–LTK。分子细胞以及小鼠实验显示CLIP1–LTK融合蛋白的激酶活性持续活跃，并可以驱动肿瘤转化。年，研究人员建立了多机构肺癌基因组筛查平台（LC-SCRUM-Asia），该平台用以识别具有致癌驱动因素的肺癌，并在临床上开发分子靶向治疗。在此，研究人员主要应用该平台来搜索可针对目前无法治疗的NSCLC患者的新型致癌驱动因素。在LC-SCRUM-Asia研究中启动的对已知致癌驱动因素阴性的非小细胞肺癌样本的全转录组测序(WTS)，年10月至年12月期间分析的75个样本中的一例病人上鉴定出染色体12q24上的CLIP1和染色体15q15上LTK的融合转录本。进一步分析的个非小细胞肺癌样本中发现，0.4%的NSCLC标本（2例）包含CLIP1–LTK融合。据此推测全球每年会有7,例携带CLIP1-LTK融合的NSCLC病例。
CLIP1-LTK融合的鉴定
携带CLIP1–LTK融合的三名患者的肿瘤组织没有表现出其他已知的致癌驱动因素。因此，在这些情况下，CLIP1-LTK很可能是肺肿瘤发生的唯一驱动因素。而LTK和ALK在各自的激酶结构域上有近80%的同源性，研究人员推测作为ALK酪氨酸激酶抑制剂的化合物会抑制CLIP1-LTK融合蛋白活性。
ALK抑制剂劳拉替尼Lorlatinib
果然，在实验测定时发现，ALK抑制剂劳拉替尼10nM时几乎完全阻断了CLIP1-LTK磷酸化，并且在一名单纯CLIP1-LTK融合患者中，开始给以常规剂量劳拉替尼mg/天,患者两个月和五个月的随访CT图像显示原发肿瘤缩小和多发转移肿瘤缩小。
非小细胞肺癌晚期患者在根据其肿瘤驱动基因接受lorlatinib治疗后效果明显
药物效果显著，但将来还需要对CLIP1–LTK融合蛋白的肿瘤驱动作用做更细致研究；另外CLIP1–LTK持续激酶激活的原因，文中提到的“二聚体”理论是很好的出发点，如果是这样的话，“二聚体化”也是更特异性药物开发的
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