随着精准医学的发展，免疫治疗药物在肺癌领域发展迅速，尤其是肺鳞癌患者。PD-1单抗用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的价值正通过越来越多的临床案例和研究证实，包括用于局晚期患者的新辅助和辅助治疗。本期，我们分享两则替雷利珠单抗联合化疗用于局部淋巴结转移的肺鳞癌患者新辅助治疗，并顺利实施手术，达到pCR的案例，为广大临床医生制定具体的治疗策略提供参考。
病例一病例提供者：蚌医院肿瘤内科赵福友
赵福友医生主任医师、副教授、硕士生导师
中华医学会安徽省肿瘤分会委员
安徽省医学会肿瘤内科学分会腹部肿瘤学组成员
安徽省抗癌协会常任理事
安徽省临床肿瘤学会临床专业委员会委员
安徽省肺癌专业质控中心专家委员会委员
安徽省医疗事故技术鉴定专家库成员
安徽省抗癌协会姑息治疗专业委员会常务委员
教育部学位与研究生教育发展中心评审专家
基本情况一般资料：男，59岁。
主诉：确诊肺鳞癌6月，术后2月。
既往史：-01-25患者因“左侧胸部阵发性疼痛1月”就诊于蚌医院胸外科。否认慢性病史及肿瘤家族史。
个人史：有吸烟史，吸烟指数=20支×40年=支年。
辅助检查：1.胸部CT检查（-01-26，蚌医一附院）：左肺门占位，左上肺结节，边缘可见毛刺，增强扫描明显强化，考虑肺癌；2.头颅MRI、全身ECT、上腹部+双肾上腺+颈部淋巴结彩超等检查未见远处转移。
实验室检查：-01-28细胞角蛋白19片段（CYFRA）：13.97μg/L（参考区间＜3.3μg/L）。
病理检查：EBUS活检病理（-01-28，K03993）：（4L组淋巴结）于血块中查见异型细胞巢团，考虑为非小细胞癌，鳞状细胞癌可能，建议免疫标记证实。
免疫组化（-01-29，IHC00572）：（4L组淋巴结）于血块内查见鳞状细胞癌成分，免疫组化标记结果：瘤细胞p63（3+）、p40（2+）、TTF-1（-）、NapsinA（-）、CK7（-）、Ki-67（3+，60%）。
细胞学检查：液基薄层细胞学（-01-28）：找到非小细胞型癌细胞，细胞形态考虑为鳞癌。
病例讨论：经胸外科医生科内讨论后一致认为暂无手术指征。-01-29转入肿瘤内科，ECOG：1分；
临床诊断及分期：左肺上叶鳞癌伴左肺上叶内转移（T4NxM0ⅢA期）。
诊疗过程第一阶段：新辅助治疗
方案：-01-30、-02-04予以替雷利珠单抗联合TC（白蛋白结合型紫杉醇+卡铂）方案化疗2周期。
不良反应：发热（最高达39.5℃），周围神经毒性（CTCAE2级）。
实验室检查：2周期后（-03-17）CYFRA：1.35μg/L（参考区间＜3.3μg/L）。
影像学评估：2周期后（-03-19）胸腹部CT提示PR。
-03-19、-04-10继续予以替雷利珠单抗联合TC（白蛋白结合型紫杉醇+卡铂）方案化疗2周期；
不良反应：无发热，周围神经毒性（CTCAE2级）。
第二阶段：手术治疗
新辅助治疗4周期后，-05医院就诊；
影像学检查：4周期后（-05-07）胸腹部CT：左肺上叶近肺门处软组织灶，左肺上叶斑片、结节灶，左肺门淋巴结稍大。
疗效评估：维持PR。
-5-20医院全麻下VATS中转开胸左肺上叶切除术。
术后病理示：1.肿瘤标本大小：4.3cm×2.5cm×2.5cm，组织学类型为（左上叶）未见肿瘤细胞残留，间质纤维化，伴泡沫样组织细胞浸润，周围肺组织；2.病理评估：存活肿瘤百分比0%，坏死百分比0%，间质百分比（包括纤维化和炎症）%；3.病理缓解程度：完全病理缓解（pCR），未见胸膜浸润，未见神经浸润，未见脉管内癌栓，未见切缘癌累及；4.淋巴结转移情况：第5组（0/1）、第6组（0/1）、第7组（0/1）、第10组（0/1）、第11组（0/1）、第13组（0/4）。
术后免疫组化（-06-08）：A1：TTF-1（+）、P40（基底细胞+）、CD3(淋巴细胞+）、CD4（淋巴细胞+）、CD5（淋巴细胞+）、CD8（淋巴细胞+），A2：TTF-1（-）、P40（基底细胞+），A3：TTF-1（+）、P40（基底细胞+），A4：TTF-1（+）、p40（基底细胞+）。
第三阶段：辅助治疗及后续治疗计划
-07-20再次就诊于我科，予以替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇方案化疗1周期。后续将继续使用替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇化疗1周期，继而单用替雷利珠单抗免疫治疗。
病例总结1.患者为一位老年男性，确诊为左肺上叶鳞癌伴左肺上叶内转移（T4NxM0ⅢA期），因不符合直接手术指征，故患者首先接受了替雷利珠单抗联合TC（白蛋白紫杉醇+卡铂）方案的新辅助治疗4周期，在2周期时即达PR，4周期时持续改善。
2.经过4周期新辅助治疗后，患者达到手术指征，顺利接受手术治疗，术后病理提示肿瘤标本及淋巴结均未发现肿瘤细胞残留，治疗效果达pCR。提示，替雷利珠单抗在ⅢA期肺鳞癌转化治疗中疗效显著。
3.综上，替雷利珠单抗联合TC（白蛋白紫杉醇+卡铂）方案不仅缩瘤效果显著，且不良反应可耐受，可作为ⅢA期肺鳞癌转化治疗的优选方案。
病例二病例提供者：蚌医院胸外科贡会源
贡会源医生医学博士、硕士研究生导师
副主任医师、胸外科病区副主任
中华医学会安徽分会胸外科学分会第一届青年委员会副主任委员
安徽省抗癌协会食管癌专业委员会常委
安徽省全科医学会胸外科学分会常委
安徽省肿瘤质控外科分中心胸外组组长
中华医学会安徽分会胸外科学分会委员
德国杜伊斯堡/医院Ev.KrankenhausHerne-Eickel访问学者
《淮海医药》特约审稿专家
安徽省医学会医疗事故鉴定专家库成员
基本情况一般资料：男，72岁。
主诉：咳嗽咳痰半年余。
现病史：患者因“咳嗽咳痰半年余”且病情加重于-04-07入院。-04-02医院就诊，胸部CT显示：右肺门增大并右肺叶阻塞性慢不张。具体治疗方案不详，为求进一步治疗，遂来我院，门诊以“肺占位性病变”收住，病程中，患者神志清楚，饮食正常。
既往史：患者高血压20年，口服降压药控制良好，否认“心脏病”、“糖尿病”，否认“肝炎”、“结核”等传染病。
ECOGPS评分：0分
纤维支气管镜（-04-13）：患者-04-13接受纤维支气管检查并进行活检，病理诊断为（右中叶）肺鳞状细胞原位癌。
胸部CT（-04-09）：
诊疗过程第一阶段：新辅助治疗
患者手术判定不好切除，家属手术欲望强烈，患者本人抵触手术，综合患者及家属想法后沟通予以免疫联合化疗。
排除相关禁忌后予以替雷利珠单抗mg，并于-4-16第1次给予患者“白蛋白紫杉醇mgd1+卡铂mgd1”化疗方案。-05-06患者在2次免疫联合化疗后再次入我科，复查胸部CT平扫+增强。
新辅助治疗前后影像学对比（-04-09vs.-06-01）：病灶明显缩小，治疗效果达CR。
第二阶段：手术治疗
患者顺利接受手术。-06-03术后病理显示，（右中下）肺肉芽肿性炎，伴大量泡沫细胞积聚；支气管切缘阴性；肺门淋巴结2枚，送检（2+4）组淋巴结2枚、（3A）组淋巴结2枚、（7）组淋巴结4枚、（9）组淋巴结1枚、（10）组淋巴结1枚及（11）组淋巴结2枚，均呈反应性增生图像。免疫组化标记结果示（IHC03578）PAS（-）。
第三阶段：术后治疗
对于该患者，术后给予免疫联合化疗、单纯化疗、单纯免疫治疗均是可选方案。患者最终接受免疫加化疗的原方案维持治疗，并积极随访。
病例总结1.该患者为一位老年男性患者，影像学检查提示肺占位性病变，病例诊断为（右中叶）肺鳞状细胞原位癌。初步判定患者不符合直接手术指征，结合患者及其家属意愿，最终决定首先给予患者替雷利珠单抗+蛋白紫杉醇+卡铂的新辅助治疗2周期。缩瘤效果显著，效果达到PR。
2.患者接受手术治疗，术后病理诊断提示，无论是右中下肺切除标本还是周围淋巴结标本，均未检测到癌细胞残留，治疗效果实现pCR。术后继续给予免疫加化疗的原方案维持治疗，并积极随访。
专家点评内科医生点评：蚌医院汪子书主任
汪子书教授
蚌医院肿瘤内科主任、GCP中心副主任
医学博士、主任医师、教授、博士研究生导师
安徽省全科医学会肿瘤内科学分会第一届主任委员
中国抗癌协会第七届癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专业委员会第一届委员
安徽省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会副主任委员
安徽省医学会肿瘤学分会第十届委员会常委
安徽省抗癌协会第七届理事会常务理事
安徽省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业第五届委员会副主任委员
安徽省全科医学会第六届理事会常务理事
安徽省全科医学会抗肿瘤药物临床研究专业委员会名誉主任委员
蚌埠市医学会肿瘤学分会主任委员
蚌埠市肿瘤质控中心主任
中华医学会安徽分会肿瘤学分会第八、九届委员会青年委员会副主任委员
安徽省医师协会临床精准医疗专业委员会第一届副主任委员
《中华全科医学》杂志社第四届审稿专家
目前临床中鳞状NSCLC患者的系统治疗仍以化疗为主，但近20年来生存获益提高有限。这提示，我们必须探索更有效的治疗方案，以使患者有更多获益。免疫与靶向等精准治疗的发展和应用，为肺癌患者的生存改善带来更多希望。然而，证据提示，鳞癌与非鳞癌“生而不同”，靶向治疗用于鳞癌存在一定局限性[1]。且与非鳞癌驱动基因突变存在互斥的特点不同，鳞癌驱动基因存在共突变，多条通路可以交叉激活。基于肺鳞癌肿瘤突变负荷高的特点，肺鳞癌患者接受免疫治疗存在潜在获益[2,3]。
替雷利珠单抗作为国内制药企业自主研发的PD-1单抗，具有独特作用机制，抗肿瘤效应优势明确，且在药物价格方面具有更多竞争力。在为以上两则病例中局部淋巴结转移的肺鳞癌患者选择新辅助治疗方案时，我们给予了替雷利珠单抗联合化疗的方案，两位患者均在治疗2周期后，通过影像学检查提示该方案具有明显的缩瘤效果，且不良反应可控，助力患者达到手术指征。术后病理检查均未发现所检标本的肿瘤细胞残余，治疗效果达到pCR，充分验证了术前替雷利珠单抗联合化疗的良好效果和安全性，为患者争取了更多生存改善的机会。
RATIONALE研究是替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌的Ⅲ期研究[4]，研究纳入既往未接受过化疗、ECOG≤1的ⅢB或Ⅳ期鳞状NSCLC患者。研究在中期分析中达到主要研究终点，对比单纯化疗，替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂和替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇+卡铂均显著延长无进展生存期（PFS）（7.6个月vs.7.6个月vs.5.5个月），疾病风险均显著下降。且无论患者年龄、性别、ECOG评分、吸烟状态、疾病分期、是否伴肝转移及PD-L1表达状态，替雷利珠单抗联合化疗均能明显延长患者无病生存期。鉴于替雷利珠单抗联合化疗在晚期肺鳞癌一线治疗中的良好表现，RATIONALE研究开展。RATIONALE研究是替雷利珠单抗联合化疗用于可切除NSCLC患者新辅助和辅助治疗的Ⅲ期临床研究[5]，目前正在进行中，从以上病例可以看出，研究的具体治疗数据非常值得期待。
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