病例亮点
患者，肺腺癌，ALK突变阳性
一线治疗使用克唑替尼，治疗17个月后出现脑膜转移
疾病进展后，改用阿来替尼，至今17个月，疾病稳定
病例详情
一、基本情况
患者，男性，46岁，浙江台州人。
年02月13日首诊，主诉：腰背部疼痛3月。无肿瘤家族史，无吸烟饮酒史。查体：ECOGPS2分，浅表淋巴结未触及肿大，心肺查体无异常。
二、辅助检查
本院胸腹部增强CT：1、右肺下叶占位，恶性肿瘤首先考虑，右侧胸腔少量积液；2、右锁骨上见小淋巴结；3、肝脏多发占位，转移性肿瘤考虑；4、右肾上腺增粗，转移瘤不能排除；5、双肾多发占位，转移性肿瘤首先考虑；6、胸腰椎多发成骨性改变，骨转移瘤首先考虑。
胸腹部CT影像（-2-14）
本院颅脑增强MRI：未见明显异常。
支气管镜所见：右肺下叶：管腔狭窄，黏膜浸润样改变，表面粗糙，累及中间支气管及中叶开口，咬检。（右肺下叶）病理：（右肺下叶）低分化非小细胞癌（倾向腺癌）。IHC：CK(+)、NapsinA(+)、TTF1(+)、ALK(D5F3)(+)。
支气管镜（-2-15）
分子检测：EGFR基因(ARMS)未检测到突变。
右肝肿块穿刺病理：腺癌。IHC：ALK(D5F3)(+)、ALK-NC(-)、NapsinA(+)、TTF1(+)、CK7(+)、SP-A(+)。
骨ECT影像（-2-16）：全身多处骨代谢活跃，提示广泛骨转移。可见颅骨、胸骨、全身肋骨、肩胛骨、颈胸腰椎椎体、骨盆多处、四肢长骨等有多处大小不等形态各异的放射性浓聚影。双肾显影。
三、治疗方案
患者诊断：cT3N3M1b，IV期；ALK（+）。
-02-19起予“克唑替尼mgbid”口服行靶向治疗。
CT复查（-03-16VS-2-14）：1、右下肺占位灶，较前缩小；2、肝脏多发占位，较前减小；3、右肾上腺增粗，较前减小；4、双肾多发占位，较前减小；5、胸腰椎多发成骨性改变，较前大致相仿。疗效评价PR。
克唑替尼治疗1月后复查
-07-04（克唑治疗后17月）因“轻微头晕1周”就诊。
-07-05颅脑增强MRI：未见明显异常。胸腹部CT示疾病稳定。
血CEA从4.2ng/ml升高至18ng/ml。
-07-07本院PET-CT：1、右肺下叶支气管腔狭窄，远端肺组织实变影，FDG代谢无明显增高，右肺下叶恶性肿瘤治疗后改变伴肺不张；右侧胸膜不规则增厚，FDG代谢不高，考虑治疗后改变；全身多处骨质密度增高，部分FDG代谢增高，考虑全身多发骨转移；2、肝脏多发低密度结节，FDG代谢无明显增高，肝右叶包膜下低密度结节考虑转移灶治疗后改变；3、双侧锁骨上及腹膜后小淋巴结，FDG代谢不高，考虑炎性淋巴结。
-07-06行“腰椎穿刺术”，引流脑脊液送检细胞学。-07-07脑脊液病理：（脑脊液）找到少量（腺）癌细胞，考虑脑膜转移。
四、疾病进展后治疗方案
二代ALK抑制剂未上市，-07-11予第1周期PC方案化疗，具体：培美曲塞mgd1+卡铂mgd1静滴”化疗，化疗后恶心呕吐明显。
-07-26起予“阿来替尼mgbidpo”行靶向治疗，后因患者无法耐受改为“阿来替尼mgbidpo”。
-08-23（二线靶向治疗后1月）“脑脊液”：找到少量恶性肿瘤（腺癌）细胞。并予甲氨蝶呤15mg鞘内化疗。主诉头晕仍存在。
-09-18（二线靶向治疗后2月）“脑脊液”：少量散在淋巴细胞、组织细胞，未见明确恶性肿瘤依据（脑脊液清除）。主诉无明显头晕。
患者继续服用阿来替尼至今（17个月），期间复查示疾病稳定。
病史小结
1、如何提高脑膜转移的确诊率？
必须检查三个常规项目：神经系统的体检；脑、脊髓的增强MRI；脑脊液的检查
用新颖的检测方法检测脑脊液，提高恶性肿瘤细胞检出率：如TM-iFISH方法；CellSeaech法
驱动基因阳性患者，对脑脊液进行相应的分子检测，有助于脑膜转移的确诊：CSFcfDNA；CSFCTC
2、阿来替尼对脑膜转移患者的疗效？
4%的ALK+NSCLC患者发生软脑膜转移（LM），预后极差。患者很少被纳入临床试验中，临床处理手段有限
一代ALKTKI很难透过血脑屏障
与克唑替尼和ceritinib不同，阿来替尼不是P-gp的底物，因此，具有较高的脑血－血浆比
给予14C-阿来替尼后，不同部位的放射活性浓度
互动讨论
邬麟教授：国外影像学检查脑膜转移的阳性率可达到50%~70%，CSF细胞学检查阳性率可达到50%，然而国内无论是影像学检查还是细胞学检查，脑膜转移检出率相对较低，以致于有明显症状的脑膜转移患者，迟迟无法出具诊断，不知这方面大家是否有什么较好的办法或建议。
范云教授：脑膜转移首先需要从患者的症状疾病史中作出判断，再进行脑脊液的检查，如果脑脊液无法检出癌细胞，则进行脑脊液分子学的检测，若有EGFR或ALK阳性突变，则几乎可以判定患者为脑膜转移。对于脑膜转移患者鞘内注射的疗效问题，目前文献都是回顾性研究，具体疗效还有待考证，如果可以使用靶向药物，则无需鞘内注射，如果驱动基因为野生型的患者，鞘内注射甲氨蝶呤则可以尝试。
周彩存教授：患者驱动基因阳性，有脑膜转移，毫无疑问靶向治疗是首选。但靶向药物的治疗剂量不是常规剂量，如奥希替尼常规剂量是80mgbid，脑转移患者需加倍到mgbid；阿来替尼常规剂量是mgbid，脑转移患者需加倍到mgbid。这是因为部分脑转移患者进展迅速，短时间内需要高药物浓度控制病情发展，同时辅助其他抗肿瘤药物，如抗血管生成的药物，帮助患者减轻颅内高压。一般很少行放疗和鞘内注射化疗药物。
本文为病例讲课节选
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