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什么是mRNA疫苗？
mRNA疫苗的组成
mRNA又称为信使RNA，在遗传过程中充当DNA与蛋白质之间的桥梁。顾名思义，mRNA疫苗就是以病原体抗原蛋白对应的mRNA结构为基础，通过不同的递送方式递送至人体细胞内，经翻译后能刺激细胞产生抗原蛋白、引发机体特异性免疫反应的疫苗产品。
mRNA疫苗的发现始于20世纪90年代，美国科学家JonWolff团队将体外合成的mRNA经肌肉注射至小鼠骨骼肌内，发现在骨骼肌细胞内有特定表达的蛋白生成，产生免疫反应。之后，mRNA相关诊疗方式开始研究应用。起初，mRNA因其高免疫原性、低稳定性和生产制备的局限性受到限制。近年来随着mRNA合成、化学修饰和递送技术的发展，mRNA的稳定性和翻译效率大幅提高，免疫原性逐步可控，在肿瘤免疫治疗领域和突发传染病领域显示出巨大的商业价值。
mRNA疫苗是如何发挥作用的？
mRNA疫苗是通过以下步骤发挥免疫作用：
（1）基于已获得的病原体抗原序列制备出对应的mRNA，通过各种脂质体递送载体包裹mRNA；
（2）将其注射至人体；
（3）mRNA在细胞内释放表达抗原蛋白，人体的免疫系统会识别这些特异性抗原，刺激人体产生免疫反应。
mRNA疫苗技术的优势在哪里？
疫苗研发的技术路线有哪些？
传统的灭活和减毒疫苗：优点是免疫力持久、产量相对较高，但研发速度慢、筛选难度高，针对新型传染病抗原体存在未知的不良反应以及高风险。
重组蛋白疫苗（基因工程亚单位疫苗的一种）：是将可以表达病毒表面抗原的基因序列通过基因工程方式转入原核生物等表达系统中，在其表达抗原蛋白后进行提取纯化进而用于接种。优点在于生产工艺非常成熟，安全性和稳定性都很好；缺点是免疫原性相对较弱、需要添加佐剂，且生产工艺较为复杂。重组蛋白疫苗是目前最为常用的疫苗开发技术，多个疫苗大品种是采用这个技术路线进行开发。
病毒载体疫苗（基因工程活载体疫苗）：利用非致病性微生物搭载编码抗原蛋白的基因序列，直接递送至人体内，利用人体细胞生产病毒抗原并引起机体的特异性免疫反应。病毒载体疫苗具有相关的突发传染病疫苗的成功经验，目前的代表性品种是埃博拉病毒疫苗。
核酸疫苗（包括DNA疫苗、mRNA疫苗）：将编码抗原蛋白的基因序列与相关载体组合，直接递送至人体内，利用人体细胞生产病毒抗原蛋白并引起机体的特异性免疫反应。DNA疫苗和mRNA疫苗在递送方式相对简单，且不会因为载体而引发机体免疫反应。但目前尚无用于人体的疫苗产品获批上市，因此对于该类疫苗的认知尚不够充分。
mRNA疫苗的优势和特点？
相比于第一二代疫苗，mRNA疫苗具有研发周期短（3-5年）、相对安全性、免疫应答时间长、生产周期短（40天）等优势。《mRNA疫苗的开发及临床研究进展》等文献认为，mRNA疫苗保持了DNA疫苗能够表达胞内抗原的优点，同时克服了其免疫原性低、可能产生抗载体的非特异性免疫的缺点，且没有整合到宿主DNA的风险。但同时，mRNA疫苗的应用需要解决其稳定性较差、容易被降解的问题。
mRNA疫苗的生产流程和关键技术点是什么？
mRNA疫苗的生产流程
mRNA疫苗的生产流程包括mRNA的合成修饰、递送和放大生产三个部分。其中，最核心的开发难点和关键技术点在于合成修饰（提高mRNA分子的稳定性，防降解）和递送系统（提高进入人体细胞的效率，使得产生抗原刺激人体产生免疫反应）。
mRNA的合成修饰——提高稳定性
（1）利用基因工程制备出用于转录的质粒DNA，以编码特定mRNA序列，关系到mRNA的稳定性。一般质粒DNA的分子结构包括5’帽子结构（Cap），5’非翻译区（UTR），信号肽区（SP），编码病原体抗原蛋白的开放阅读框(ORF)、里面包括抗原目的基因DNA（GOI）的配对序列，3’非翻译区（UTR）和多聚腺苷酸Poly(A)尾巴结构。其中5’帽子结构和多聚腺苷酸Poly(A)尾巴结构用以增强mRNA疫苗的稳定性，使其可以在在5-25℃中暴露数周至36个月仍能保持其全部生物活性。通过修饰5’非翻译区和3’非翻译区结构可以增强mRNA疫苗的半衰期，延长疫苗的作用时间。
（2）以DNA为模板转录RNA，获得初始的mRNA分子。
（3）将帽子结构（Cap）添加至mRNA的5’端完成mRNA的合成，提高mRNA的稳定性；
（4）将合成的mRNA放入色谱柱中进行纯化，除去杂质。
mRNA的递送——提高免疫效果
（1）利用载体递送：早期mRNA疫苗主要利用病毒作为载体进行递送，但由于病毒本身也会刺激人体产生免疫反应，可能会限制其运载能力。近年来非病毒载体如脂质体纳米颗粒（LNPs）、树状大分子、无机纳米粒子、阳离子细胞穿膜肽等应用广泛。其中，脂质体纳米颗粒（LNPs）具有独特的优势：1）为球形囊泡，可将mRNA包裹在内，防止核酸酶的水解。2）结构类似于细胞膜的脂质双分子层，易与细胞融合，转染效率高。3）载样量大，可递送各种大小片段的mRNA。4）不具有生物特性，不产生免疫反应。因此，脂质体递送是目前最常用的mRNA疫苗递送手段。
（2）原位注射：是直接将裸露的mRNA注射在皮下、淋巴结、瘤内等部位。
（3）物理递送：除了以上两种方法，还有使用物理方法使得mRNA穿透细胞膜，比如电基因枪、电穿孔法等。
mRNA疫苗主要应用在哪些领域？
抗肿瘤mRNA疫苗
抗肿瘤mRNA疫苗根据作用机理一般分为两类，基于树突状细胞（DC）给药的mRNA疫苗和直接注射的mRNA疫苗。（1）DC疫苗：通过体外转录后的mRNA转染至DC后，在细胞质中翻译形成抗原，和DC细胞作用激活DC细胞。将已激活的DC细胞注入人体，激发体内免疫系统应答，达到杀死肿瘤细胞的目的。（2）直接注射的mRNA疫苗：以粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）作为佐剂，将编码相关抗原的mRNA皮下注射入患者体内，从而刺激机体产生抗原抗体，抑制癌细胞的增长。
目前临床上抗肿瘤mRNA疫苗主要有ModernaTherapeutics、BioNTechSE及CureVacAG三家企业在研，其中Moderna的针对实体瘤的mRNA-与BioNTech的针对转移性黑色素瘤的BNT进展最快，均已开展临床Ⅱ期试验。
传染病mRNA疫苗
针对传染性病原体开发预防性疫苗是控制和阻止流行病大规模爆发的关键。传统的疫苗通常建立在整个病毒株的基础之上，包括减毒疫苗、灭活疫苗，也有基于病毒蛋白亚单位的重组蛋白疫苗。虽然这些传统疫苗在许多疾病的预防上起到了重要作用，但是面对急性暴发的传染病，例如此次的新型冠状病毒，传统疫苗的研发和生产周期太长，难以满足控制疫情的需要，因此我们需要更加有效、更加通用的疫苗开发平台，而mRNA疫苗就是破局的一个潜在方案。mRNA疫苗能够靶定病毒的保守区域，直接在细胞中表达产生特定抗原，激活机体的免疫应答产生抗体，从而达到预防传染性疾病的目的。
目前开发的传染病mRNA疫苗主要针对流感、呼吸道合胞病毒RSV、HIV等，其中进度最快的为Moderna针对巨细胞病毒的mRNA-，处于临床Ⅱ期。此外，针对年新冠病毒也开发了相关疫苗。
针对罕见病的mRNA疫苗
除肿瘤和传染性病外，mRNA疫苗同样应用于罕见病治疗领域，如Moderna公司用于治疗甲基丙二酸血症（MMA）的mRNA-和治疗丙酸血症（propionicacidemia，PA）的mRNA-等。
mRNA-项目：丙酸血症是一种罕见的遗传性代谢紊乱，由线粒体酶丙酰辅酶A羧化酶（PCC）缺陷所致，患者呈现包括肌肉张力弱、喂养不良、呕吐以及更严重的心脏异常，癫痫和昏迷等症状。重症患者唯一有效的治疗方法是肝脏移植。由于PCC酶的复杂性需要线粒体定位，目前还没有批准可治疗丙酸血症的根治性疗法。mRNA-通过编码线粒体酶丙酰辅酶A羧化酶的α和β亚基，经由脂质纳米颗粒递送进患者体内，尝试使机体恢复PCC酶表达功能。该产品计划在美国和欧洲启动一项开放标签、多中心、剂量递增Ⅰ/Ⅱ期临床试验。
mRNA疫苗的临床安全性如何？
部分产品已公布临床Ⅰ期数据，显示良好的耐受性和安全性
CureVac公司的mRNA肿瘤疫苗BI(CV)I(b)期数据：在入组的26位患者中仅有4位患者（15.4%）出现了≥3级不良反应事件(AEs)，其中两例为疲劳症状，一例吞咽困难，一例出现发热症状。达到预先设定患者的≥3级不良反应事件率≤30%的主要终点，且没有患者出现免疫细胞因子风暴或死亡等临床紧急不良反应事件(TEAEs)。试验达到主要终点。
Moderna公司的针对H10N8流感的mRNA疫苗临床Ⅰ期数据：位受试者中有位(61.7%)出现了上呼吸道感染，背痛，咽炎和口痛等轻微不良反应，没有严重不良反应事件(SAEs)发生。试验达到主要终点。
Moderna公司的针对H7N9流感的mRNA疫苗（mRNA-）临床Ⅰ期数据：位受试者中仅有4例严重的不良反应事件发生(SAEs)。两例丙氨酸转氨酶升高，一例天冬氨酸转氨酶升高，一例出现血小板数目减少。但这些指标异常的受试者均没有表现出症状，无需干预便恢复正常了。试验达到主要终点。
mRNA疫苗国内外主要企业有哪些？
ModernaTherapeutics：行业先行者，获批首个新冠病毒mRNA疫苗临床
Moderna公司创立于0年，创始人团队来自哈佛，被称为mRNA药物开发的先行者。公司专注于mRNA药物研发，涵盖传染病，肿瘤，心血管疾病和罕见遗传疾病等领域。自4年开启第一个项目以来，Moderna和默克、阿斯利康、Vertex等战略合作伙伴推进24项研发项目，其中12项已进入临床研究，进度最快的为针对实体瘤的治疗性肿瘤疫苗mRNA-与针对巨细胞病毒的预防性疫苗mRNA-，处于临床Ⅱ期。
目前针对新型冠状病毒的mRNA疫苗研发进度最快的便是Moderna公司开发的mRNA-，针对新型冠状病毒表面刺突蛋白（S蛋白）。3月11日获批进入临床Ⅰ期（NCT）。此临床试验旨在评估3种剂量的mRNA-疫苗接种对健康成人的安全性和免疫原性，以28天的时间间隔接种两次。参考目前公布的临床试验方案，预计有望在年6月完成全部受试者接种，年6月完成整体临床试验。
BioNTech：4大免疫疗法平台，进度最快的产品已进入临床Ⅱ期
BioNTechSE成立于年，结合了免疫学、尖端治疗平台以及各种患者分析和生物信息学工具，开发针对癌症以及其他疾病的个体化免疫疗法。BioNTech拥有四大技术平台，mRNA疗法平台、细胞和基因治疗平台、蛋白质疗法平台和小分子治疗平台，涵盖肿瘤、传染病和罕见疾病等治疗领域。临床管线主要集中在mRNA肿瘤治疗方面，其中与Genentech公司联合开发的个体化mRNA肿瘤疫苗iNeST（BNT）和免疫检查点抑制剂联用治疗转移性黑素瘤进展最快，处于临床Ⅱ期。
在新型冠状病毒mRNA疫苗研发方面，BioNTech新冠病毒候选疫苗BNT已与辉瑞、复星医药分别达成开发合作协议。临床试验预计有望在4月下旬启动。
CureVacAG：老牌mRNA疫苗研发企业，3个产品进入临床Ⅰ期
CureVac成立于年，是最早利用mRNA进行疾病预防和治疗的生物制药公司。公司拥有4种RNA技术平台：RNActive、RNArt、RNAntibody和RNAdjuvant，专注于开发针对肿瘤、罕见病和传染性疾病的疗法mRNA疗法。7年10月，礼来与CureVac签署18亿美金的合作协议，开发新型mRNA癌症疫苗。目前公司针对黑色素瘤等的肿瘤疫苗CV、针对非小细胞肺癌的肿瘤疫苗CV和针对狂犬病病毒的预防性疫苗CV均已进入临床Ⅰ期。
CureVac的新冠病毒疫苗处于临床前研发阶段，预计到年6-7月申报进入临床试验。
国内mRNA疫苗领先企业——斯微（上海）生物科技有限公司
斯微生物6年5月在上海成立，是国内领先的mRNA药物研发创新型企业，专注于利用自主知识产权的脂质多聚物纳米载体技术平台（LPP/mRNA）进行创新mRNA药物的研究和开发，治疗领域包括癌症、传染病、蛋白缺陷类疾病和遗传病等治疗领域。年2月5日，君实生物公告出资万元参与斯微生物的A+轮融资并获得其2.86%的股权。
公司与医院转化医学平台合作，快速推动新型冠状病毒mRNA疫苗研发，目前处在临床前研发中。
投资建议
刚需行业，年国产大品种进入放量期
疫苗是抗击传染性疾病的有利武器，随着近年来疫苗开发技术的进步、企业产品积累的深入针对新型传染病的疫苗研发有望逐步加速，从病原体发现到候选疫苗进入临床试验的周期不断缩短。如果新冠病毒疫苗能够成功研发并顺利实现产业化，将为民众提供新型冠状病毒免疫选择，同时为国家疾病预防控制贡献力量，建议
