▲美国科学家詹姆斯﹒艾利森和日本科学家本庶佑分享了年诺贝尔生理学或医学奖，他们在癌症免疫治疗领域的突出贡献，将带来治愈癌症的新希望。
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基于这两位科学家的发现所研制的抗体药物，正在癌症治疗领域发挥革命性作用。
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南方周末特约撰稿汤波
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朱力远
美国科学家詹姆斯﹒艾利森和日本科学家本庶佑分享了年诺贝尔生理学或医学奖，他们在癌症免疫治疗领域的突出贡献，将带来治愈癌症的新希望。
北京时间10月1日下午5点半，瑞典卡罗琳学院在斯德哥尔摩宣布，将年诺贝尔生理学或医学奖授予两位在癌症免疫治疗领域做出突出贡献的科学家，他们分别是70岁的美国得克萨斯大学安德森癌症中心的免疫学家詹姆斯﹒艾利森（JamesAllison）和74岁的日本京都大学的免疫学家本庶佑（TasukuHonjo）。而基于这两位科学家的发现所研制的抗体药物，正在癌症治疗领域发挥革命性作用。
1重新激活免疫细胞
人体T细胞是识别和攻击癌症细胞的主要武器，但是它们经常受到癌症细胞的“蒙蔽”而无法正常发挥功能，任由癌症细胞疯狂生长，因此重新激发T细胞的免疫应答是癌症治疗的研究热点。
年，法国研究人员皮埃尔﹒戈尔施泰因（PierreGolstein）等人首次在小鼠免疫T细胞表面发现一种蛋白质受体CTLA-4及其编码基因，第二年，同一研究小组将人CTLA-4定位于人的2号染色体。年，加拿大生物学家塔克﹒瓦克（TakWak）团队和美国阿琳﹒夏普（ArleneSharpe）分别独立将小鼠CTLA-4的基因破坏，这些小鼠因T细胞过量增殖，只能存活3-4周，从而证明CTLA-4是T细胞活化的负调控因子，在正常细胞中与一些其激活T细胞功能的正调控因子相互协调，维持免疫系统的微妙平衡，CTLA-4也被称为免疫系统的“分子刹车”。
上世纪90年代初，当时在加州大学伯克利分校担任教授的詹姆斯﹒艾利森开始涉足CTLA-4的研究。大多数科学家将CTLA-4视为自身免疫性疾病的靶点加以研究，但是艾利森创造性地提出了癌症免疫治疗的新思路，即通过抗体屏蔽CTLA-4，减弱负调控作用，以增强T细胞抗肿瘤活性。年，艾利森团队用小鼠实验加以验证，证明在小鼠体内抑制CTLA-4活性，能显著缩小小鼠肿瘤细胞的体积，这项研究成为癌症免疫疗法的基础。之后，在很多大制药公司不看好的情况下，艾利森积极推动CTLA-4抑制剂伊匹抗体（Ipilimumab，商品名为Yervoy）的临床研究，这一新药最终于年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于转移性黑色素瘤的治疗，成为第一个靶向T细胞抑制途径的新药。
基于艾利森的发现，科学家们开始积极寻找其它靶向T细胞抑制途径的抗体药物，其中PD-1/PD-L1成为这一领域的“金矿”。PD-1即程序性细胞死亡蛋白-1，由日本科学家本庶佑和同事在年首次发现。本庶佑团队随后开展了一系列研究，证明与CTLA-4类似，PD-1也是免疫系统的“分子刹车”，当PD-1与某些特定分子结合后，能迫使免疫细胞程序性“自杀”，从而终止正在进行的免疫反应。之后，其他科学家在肿瘤细胞中发现了一种能与PD-1特异结合的配体PD-L1。原来“狡猾”的肿瘤细胞早已进化出一种机制，通过PD-L1与PD-1特异结合，以抑制T细胞活性。受到艾利森发现的启发，科学家很快发现，PD-1/PD-L1同样是T细胞抑制途径的靶点，而且抗肿瘤作用更为显著，为一系列癌症抗体新药研制成功带来了希望。
鉴于詹姆斯﹒艾利森和本庶佑在癌症免疫治疗的开创性发现，诺贝尔委员会决定将年诺贝尔生理学或医学奖授予他们，两位科学家将平分将万瑞典克朗（约合万人民币）奖金。在此之前，两个科学家已因为在癌症免疫治疗领域的贡献获得包括拉斯克-德贝克临床医学奖在内的多项生命科学大奖，此次获得诺贝尔生理学或医学奖，可以说是实至名归。
2引发癌症治疗革命
截止到年9月，至少有6个基于CTLA-4或PD-1/PD-L1的抗体新药获得美国FDA批准。据美国临床试验网站数据显示，基于CTLA-4或PD-1/PD-L1的在研抗体新药正在开展的临床试验则超过多项。
伊匹抗体（Ipilimumab）是目前唯一被批准基于CTLA-4靶点的抗体新药。根据年一项针对的转移性黑色素瘤临床III期试验显示，伊匹抗体治疗组生存时间达10个月，比注射gp疫苗的对照组延长3.4个月，治疗组一年存活率为46%，而对照组的只有25%。年4月，美国FDA批准了伊匹抗体与一种基于PD-1/PD-L1的纳武单抗（Nivolumab）联合，用于治疗中、低风险的晚期肾细胞癌。目前，伊匹抗体治疗肺癌、膀胱癌等其它癌症的临床试验也正在开展当中。
相对而言，基于PD-1/PD-L1靶点的单抗新药研究则更为活跃。截止到年10月，已有5种单抗新药获得美国FDA上市批准，国际生物制药巨头默克公司的帕姆单抗（Pembrolizumab，商品名为黔沙东）无疑是其中的明星产品。年9月，美国FDA批准帕姆单抗治疗携带BRAF突变的晚期黑色素瘤患者，之后在不到四年时间里，美国FDA又相继批准四次新的适应症，包括转移性非小细胞肺癌、晚期宫颈癌以及难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤等。年5月，美国FDA首次批准用于任何不可切除或转移性实体瘤，只要这些肿瘤患者携带DNA错配修复缺陷或微卫星不稳定性高状态，这也是美国FDA首次批准仅基于遗传突变、而非基于具体组织肿瘤的新药。目前帕姆单抗治疗费用为15万美元（约合万人民币），预计年该单抗药物将为默克公司带来50亿美元收入。
长期生存率是患者最为
