肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，年肺癌发病率和死亡率均居我国所有恶性肿瘤之首。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病理类型中的85%，而其中70%的患者确诊时已处于晚期。全身化疗曾经一度成为这类患者的主要治疗选择。近年来，随着靶向药物的出现，以及年以来肺癌免疫治疗的问世，肺癌患者的存活时间显著延长，生活质量亦明显改善。表皮生长因子——酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是最重要的肺癌靶向治疗药物。本文将介绍EGFR基因突变的晚期肺癌患者的靶向治疗相关内容。
01EGFR是亚裔腺癌最常见的驱动基因肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类型，非小细胞肺癌又可分为腺癌、鳞癌等多个类型。所有肺腺癌、腺鳞癌及部分鳞癌患者都建议行基因检测，明确基因突变的前提下行相应的靶向治疗。目前据研究报道，EGFR是亚裔肺腺癌人群中最常见的驱动基因，在中国人群中约占50%。也就是说，对晚期肺腺癌患者治疗前行基因检测，有一半左右的病人有机会针对EGFR基因突变行靶向治疗。
02最常见EGFR-TKIs药物有哪些EGFR基因的突变在亚洲人种所患的非小细胞肺癌中最常见，常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。其中19号外显子缺失突变占45%，21号外显子LR点突变占40-45%，这两种突变为常见突变。除19与21号外显子外，其他突变的发生概率较低，被我们称为罕见突变。EGFR吉非替尼（Gefitinib）、厄罗替尼（Erlotinib）、埃克替尼（Icotinib）作为第一代EGFR抑制剂，一线用于EGFR基因突变的晚期肺癌疗效相当。二代EGFR抑制剂阿法替尼（Afatinib）虽然在不良反应方面较第一代EGFR抑制剂不占优势，针对常见突变的肺癌患者，疗效亦无明显优势，然而在针对于除19与21号外显子之外的罕见突变，还是优先考虑一线使用阿法替尼。在进行EGFR突变的靶向治疗中，服药一段时间后都会产生耐药。经过分析研究，大部分患者耐药原因是TM突变（突变概率60%左右），针对EGFRTM突变的患者，可选择第三代EGFR抑制剂奥希替尼（Osimertinib）。
03EGFR-TKIs药物疗效如何研究显示，EGFR有突变（包括19Del/LR、TM及其他）的患者接受靶向药物EGFR-TKIs治疗后，客观缓解率（ORR）为50%～80%，无进展生存期（PFS）为9～13个月，均比化疗好很多。更重要的是，患者的生活质量得到了明显提高，不需要住院，在家自行服药就可以控制住肺癌。因此，EGFR靶向治疗是目前肺癌研究中一个最重要的成果，即EGFR突变的肺癌患者应该优先选择分子靶向治疗，这已经被所有的肺癌诊疗共识所接受。
（如图所示：我院两例口服靶向药物后肺部病灶及颅内转移灶短时间内明显缩小的资料。）
近10年来，靶向治疗无论在治疗有效率、延长患者生存时间和改善患者的生活质量方面，均取得了巨大的成功。尽管EGFR-TKIs药物初治NSCLC时患者可产生良好的肿瘤应答，但是这些患者经过9～13个月治疗后，会产生耐药，其主要原因是EGFR基因的TM突变，EGFR-TKIs继发耐药者中有50%～60%会出现TM突变。
有研究显示，一线靶向治疗后疾病控制9-13个月后，再次活检后行基因检测，若出现TM突变，口服奥希替尼二线靶向治疗，病情还可控制约10个月时间。
如果二线靶向治疗进展后，再次出现病情进展，是否还有治疗方案？答案当然是：有的。二线靶向治疗耐药可行第三次活检及基因检测，根据检测结果，决定后续治疗，比如：如果再次基因检测存在CS反式突变，则奥希替尼联合一代药(易瑞沙、特罗凯、阿法替尼等)治疗......
04EGFR-TKIs药物费用及医保政策目前一线靶向药物已可参与医保报销，而且药物厂家亦有慈善赠药政策，目前靶向药物已经没有药物刚上市时那般昂贵，平常百姓大多都能承担起药物费用。
05晚期肺癌治疗简明流程肺部CT提示肺部占位合并有肝、骨、肺、颅内或肾上腺转移的患者，首先争取行肺穿刺或纤维支气管镜肺活检，亦可行浅表淋巴结或转移病灶穿刺活检，以尽可能多地获得活体标本行病理检查及基因检测，若基因检测提示EGFR基因突变，可一线行EGFR-TKIs靶向治疗，并坚持定期复查，以观察靶向治疗疗效及时发现药物耐药。发现病情进展，产生耐药，可再次行基因检测，以确定后续治疗。
写在最后传统化疗时期，晚期肺癌中位生存时间仅为7.4~8.1个月，随着靶向治疗的问世，目前晚期肺癌患者中位生存时间可达2~4.3年，肺癌患者的存活时间显著延长，生活质量亦明显改善。在不久的将来，和“高血压”、“糖尿在”一样，晚期肺癌在临床中可作为一种慢性病来管理。在工作中，我碰到许多肺癌晚期患者，由于首诊医生及患者本人对肺癌靶向治疗知识了解不多，不知道驱动基因阳性且靶向治疗有效的患者，可在短期缓解临床症状，甚至不住院就可以收到明显的疗效。许多患者最终因多方面原因，并没有到肿瘤专科接受正规靶向治疗。希望通过本文，让更多的肿瘤患者及非肿瘤专科同仁初步了解肺癌靶向治疗相关知识，平时亦主动此方面相关资讯，让这部分有靶向治疗机会的病人得到及时、正规治疗，重新回归社会、回归家庭，还生命以尊严。
作者：段和新主治医师
医院肿瘤一科
本文编辑：段和新
本文审阅：向志碧
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