有近三分之二的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者在初始诊断时即存在骨转移[1]，肺癌骨转移的好发部位在脊柱和躯干骨近端，发生骨转移后骨相关事件（SREs）总体发生率超40%，SREs常常导致骨痛、手术、骨折、脊髓压迫、衰弱等，严重影响患者的治疗预后及生活质量[2-3]。本期分享一例地舒单抗联合免疫、化疗治疗晚期肺鳞癌骨转移患者的病例，为晚期NSCLC骨转移患者的临床治疗提供新的思路。
本期专家何文洁
肿瘤学博士，硕士生导师
云南省老年学学会肿瘤分会委员兼秘书
云南省抗癌协会肉瘤委员会青年委员
云南省肺癌防治协会分子靶向诊疗专业委员会委员
云南省抗癌协会老年肿瘤专业委员会会员
云南省抗癌协会乳腺癌专业委员会会员
主要从事肺癌、大肠癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗及免疫治疗。主要研究方向：肺癌的化疗、靶向免疫治疗及其转化医学的研究。以第一作者的身份撰写专业论文数十篇，均发表于国内外核心专业期刊，主持及参与多项国自然、省部级科研项目。
基本情况一般资料：患者，男性，48岁。
主诉：咳嗽伴痰中带血。
现病史：年4月3日CT示：右肺上叶前段恶性肿瘤并右肺淋巴结转移。
病理诊断：肺穿刺活检：免疫组化：Syn（+），CgA（-），CD56（-），CK（+），TTF1（-），LCA（-），Ki-67（+，约25%），NAPSINA（-），P63（+），P40（+），CK5/6（+），CK7（+）；右肺活检：恶性肿瘤，结合HE及免组结果，倾向鳞状细胞癌；特染：VG：胶原纤维阳性，AG：银纤维组织阳性，“右肺上叶及肿块”癌，倾向鳞状细胞癌，中-低分化；标本及支气管残端、另送“支气管残端”未见癌组织；“第11组L”（5/8）见癌转移。基因检测无驱动基因突变。PD-L1（TPS评分约80%）。
临床诊断：右肺上叶鳞癌cT3N1M0Ⅲa期。
治疗经过第一阶段：将登太行雪满山——抗肿瘤治疗后迅速出现复发转移
（1）新辅助化疗：年4月~5月，吉西他滨+顺铂化疗2周期。
图1.新辅助化疗2周期后CT检查结果（年5月）
（2）手术治疗：年6月，行右肺上叶袖式切除+淋巴结清扫术。
（3）术后辅助治疗：年7月~10月,吉西他滨+顺铂4周期化疗。
图2.术后CT检查结果（年7月）
（4）术后1月出现复发、转移：
年11月7日复查CT提示：右肺上叶支气管截断，残端软组织稍厚，右侧胸膜稍厚；右侧肋胸膜软组织灶，较前为新出，考虑转移。患者术后辅助化疗结束1月后即出现复发并出现转移灶，予胸壁转移灶放疗治疗。
图3.复发时CT检查结果（右肋胸膜软组织灶，年11月）
第二阶段：丹青妙手向翠峰——地舒单抗联合PD-1单抗为患者带来生存获益
患者在复发后出现病情进展——多发淋巴结及骨转移。年3月复查CT：右侧胸壁肌群肿胀、强化不均；右肺上叶支气管截断，残端软组织增厚，较前无明显变化。右肺门淋巴结显示并部分肿大，部分较前增大，转移。额骨右侧及眼眶外侧壁骨质破坏并软组织占位灶，骨转移。右坐骨结节、右额骨翼后上部破坏并病理性骨折。考虑转移。
图4.年3月复查CT检查结果
综合评估患者病情及影像学检查结果，考虑目前患者临床诊断为：右肺上叶恶性肿瘤鳞癌cT4N1M1c（骨）Ⅳc期。
抗肿瘤治疗+抗骨转移治疗：年3月至6月，替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+奈达铂方案4周期化疗；年7月至今，替雷利珠单抗单药治疗。两阶段治疗期间均加予地舒单抗mg治疗骨转移。
图5.年9月复查CT检查结果
疗效评价患者骨痛症状逐渐缓解，随访临床关键指标显示，碱性磷酸酶水平及NRS评分稳定下降，血钙、血磷水平波动稳定，经抗肿瘤治疗+抗骨转移治疗后，患者肺部原发灶及右坐骨结节、右额骨翼后上部骨转移灶疗效评价为：疾病稳定（SD）。目前患者仍在持续治疗及随访中。
图6.碱性磷酸酶水平变化曲线（单位：U/L）
图7.血钙水平变化曲线（单位：mmol/L）
图8.右额骨翼后上部骨转移灶CT检查结果（-10-15）
病例总结本例患者初诊时为右肺上叶鳞癌cT3N1M0Ⅲa期，经过术前新辅助、手术及术后辅助治疗，于末次治疗1个月后即发生了复发及右侧肋胸膜软组织转移。行放疗局部治疗后于年3月复查发现多发淋巴结转移、多发骨转移，病情进展后即予以替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+奈达铂方案4周期化疗接续替雷利珠单抗维持，期间均以地舒单抗mg治疗骨转移，目前仍在治疗及随访中。经PD-1单抗与地舒单抗治疗后，患者病情得到控制，获得生存获益。骨调节药物是目前缓解骨转移疼痛最有效的治疗手段之一，地舒单抗与抗肿瘤治疗结合，能够更高效的控制骨转移病灶的发展，缓解临床症状。地舒单抗为IgG2抗体，且不经肾代谢，安全性高。同时其使用方式为皮下注射，用药也更为便捷。本例患者应用地舒单抗与免疫检查点抑制剂（ICIs）协同，安全性高，初见疗效，但仍需更多临床试验数据证实。
专家点评江波教授
主任医师、硕士生导师
医院干疗科副主任中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）肺癌专业委员会委员
云南省预防医学会肺癌专业委员会副主任委员
云南省抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会副主任委员
云南省老年学学会肿瘤分会副主任委员
云南省抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常务委员
云南省肺癌防治协会理事
云南省转化医学学会理事
中国西部肺癌研究协作中心云南分中心副秘书长
中国肺癌防治联盟云南省分盟委员
中国肺癌防治联盟医院肺结节诊治分中心委员
云南省医师协会肿瘤转化医学医师分会委员
根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）最新披露的年全球最新肿瘤流行病学数据，肺癌以新增约万患者的最高新发病例数成为世界男性第一高发瘤种。在我国，肺癌发病率及死亡率亦居恶性肿瘤之首。肺癌起病隐匿，早期症状不典型,大部分肺癌患者在临床确诊时已进展至晚期（Ⅳ期）,其中晚期肺癌骨转移发生率高达30%~55%[4]。肺癌骨转移常常导致骨痛、病理性骨折、高钙血症以及骨手术等SREs，严重影响患者的治疗预后及生活质量。
因此，对于晚期肺癌骨转移患者，治疗的重要目标主要包括预防或延缓病理性骨折等SREs发生、延长生存、提高生活质量及缓解心身痛苦症状四个方面[2]。地舒单抗，作为可特异性结合RANKL阻断RANKL/RANK/OPG信号通路，发挥对骨转移SRE防治作用的新型药物在以上四个方面均显示出优异疗效。Study研究中[5]，首次出现SRE的时间（实体瘤亚组）地舒单抗与唑来膦酸相比，显著延迟骨并发症出现时间达6个月。肺癌亚组分析显示，与唑来膦酸组患者相比，接受地舒单抗治疗的肺癌患者总生存期（OS）显著延长，且NSCLC尤其是肺鳞癌患者生存获益最为显著。肺癌患者中肾功能不全患者高达23%，与唑来膦酸组相比，地舒单抗组中更少的患者出现肾脏不良反应，因此应用地舒单抗治疗时无需根据肾功能调整剂量、延迟治疗或暂停治疗。此外，一项纳入名实体瘤骨转移患者的美国真实世界研究结果显示[6]，在基线无疼痛或轻度疼痛的实体瘤患者中，地舒单抗较唑来膦酸能够显著延缓疼痛加重的中位时间。从以上数据可见，地舒单抗在多个维度均显示出了疗效优势。
目前，地舒单抗已在我国获批用于多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移患者SREs的预防。《肺癌骨转移诊疗专家共识(版)》明确指出[2]，一旦确诊肺癌骨转移应考虑给予骨改良药物治疗，并根据患者获益情况考虑是否长期用药。本例患者为右肺鳞癌Ⅳ期伴骨转移，在化疗联合免疫抗肿瘤治疗的同时联合地舒单抗。经治疗后患者骨痛症状逐渐缓解，碱性磷酸酶水平及NRS评分稳定下降，血钙、血磷水平波动稳定，暂未出现复发及新增转移灶，取得了显著的生存获益。一项纳入约个美国肿瘤中心电子病例(EHR)的真实世界数据研究显示[7]，共有例NSCLC患者纳入其中，接受平均3.1个月的地舒单抗/ICI联合治疗。疾病控制率[客观缓解率(ORR)+病情稳定(SD)率]在NSCLC患者中为58%。同时研究发现，患者联合治疗时间越长，OS越高。并且临床前数据表明，ICI在地舒单抗之前或同时开始时治疗效果最佳。
与双磷酸盐类药物相比，地舒单抗疗效优越，不经肾脏清除，无需监测肾功能，无需根据肾功能频繁调整剂量，给药更加方便，安全可及。期待未来能有更多的临床研究成果来指导用药方案的合理优化，使更多患者获益。
参考文献
[1]PetersS,etal.JThoracOncol.Oct;15(10):-.
[2]北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会，中国胸外科肺癌联盟.中国肺癌杂志.;22(4):-.
[3]中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会.中华肿瘤杂志.;43(1):39-59.
[4]DOronzoS,etal.Bone.Jun;:.
[5]HenryDH,etal.JClinOncol.Mar20;29(9):-32.
[6]HenryD,etal.SupportCareCancer.Mar;22(3):-87.
[7]LiedeA,etal.Oncoimmunology.Sep5;7(12):e
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