呋喹替尼是一款口服多靶点小分子血管靶向药物，II期临床研究发现，3线单药应用可以给非鳞、NSCLC患者带来PFS的改善，近期，以OS为终点的III期临床研究结果公布，但却遭遇滑铁卢。
研究背景世界范围内，肺癌是最常见的恶性肿瘤死亡原因，中国约占到肺癌死亡的1/3。肺癌患者中，NSCLC是最常见的类型，目前非鳞、非小细胞肺癌(NSCLC)，尤其是腺癌，在中国是最主要的病理类型。对于不携带驱动基因突变的患者，一线的标准治疗是以铂类药物为基础的化疗，二线治疗选择包括多西他赛、培美曲赛等，但三线并无标准治疗选择。VEGF在调节新生血管方面发挥重要作用，对VEGF的抑制可以起到抗肿瘤的作用，并在胃癌及结直肠癌中展示了一定的治疗效果。
呋喹替尼是一款针对VEGFR1/2/3的小分子酪氨酸激酶抑制剂，在中国已被批准单药三线治疗转移性结直肠癌。此外，前期II期临床研究发现，呋喹替尼单药3线治疗晚期NSCLC可以延长PFS。本研究旨在确认这种PFS的获益能否转化为OS的获益。
研究方法这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心3期临床研究，在中国45家医疗中心进行，符合入组标准的患者为：局部晚期或转移性非鳞、NSCLC，年龄18~75岁，既往接受两种标准化疗，其中包括一种含铂双药化疗后进展，如果携带EGFR或ALK基因突变，患者需接受相应靶向治疗以及化疗后疾病进展，PS评分0~1分，既往未接受过VEGF-TKI的治疗。携带活动性脑转移的患者不允许入组。符合入组标准的患者，按照2:1的比例，随机分为氟喹替尼组(氟喹替尼5mg，连续口服3周休息1周为一个治疗周期)或安慰剂组。按照EGFR基因突变状态进行分层。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。前两周，每4周进行一次疗效评估，随后每8周进行一次疗效评估。
本研究主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS、ORR、DCR以及疾病反应持续时间、安全性等。
研究结果从年12月至年2月，来自45家医疗中心的例患者签署知情同意书，例患者接受随机化，组成ITT人群，其中4例患者未接受相应治疗，例患者组成安全性分析人群，氟喹替尼组和安慰剂组的中位随访时间分别为17.3个月和16.3个月。两组之间的基线特点均衡可比，全组人群中有97%的患者分期为4期，所有患者既往都接受过化疗，分别有69.6%和62%的患者接受培美曲赛和多他赛的治疗。每组分别有45%的患者既往接受过EGFR-TKI的治疗，仅有2.3%的患者既往接受过免疫治疗。数据分析时，例患者出现死亡事件，分别有19例和0例患者继续接受呋喹替尼及安慰剂治疗(图1)。图1患者的部分基线特点研究未能达到主要研究终点。呋喹替尼组和安慰剂组的OS分别为8.9个月和10.4个月(图2)。在EGFR野生型组，两组的OS分别为8.8个月和9.5个月。图2两组的OS分析亚组分析未能显示从呋喹替尼治疗获益的人群(图3)。图3OS的亚组分析两组的中位PFS分别为3.7个月和1.0个月(图4)。图4两组的中位PFS在各个预设的亚组均观察到了呋喹替尼组PFS的获益，这种获益与EGFR基因突变状态无关(图5)。图5PFS的亚组分析两组的ORR分别为13.8%和0.6%，差异有统计学意义；DCR分别为66.7%和24.9%，差异有统计学意义(图6)。图6不同研究终点的总结两组之间治疗相关的任何级别不良反应发生率分别为98.3%和87.6%，3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为61.2%和27.6%。最常见的3度及以上不良反应发生率分别为高血压(21%)，手足综合征(11%)，严重不良反应发生率在呋喹替尼组和安慰剂组分别为29.5%和18.8%，致死性不良反应发生率在两组分别为8.5%和5.3%。呋喹替尼组分别有49.6%和24.7%的患者，因不良反应导致治疗中断或剂量降低。研究结论尽管该研究未能达到其主要研究终点，但呋喹替尼联合其他治疗，有可能为晚期NSCLC患者带来获益。
参考文献：1LuSetal.LungCancer.Jun20;:-.doi:10./j.lungcan..06..版权声明：原文版权归原杂志所有，本
