肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）尤其是肺腺癌有较多患者会存在驱动基因阳性，比较常见的突变有：表皮生长因子受体（EGFR），ALK，ROS1，BRAF，HER2，AKT1，KRAS，MEK1，MET，NRAS，PIK3CA和RET等。靶向药是针对特定的基因突变靶点产生抗癌作用，因此进行靶向治疗之前都要做基因检测，根据基因突变的类型，选择对应的靶向药。
EGFR突变是NSCLC中最常见的靶点，该突变主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有15%的白种人和30-50%的亚洲人中有EGFR基因突变,无吸烟史者，比例高达50-60%。我国肺腺癌驱动基因发生情况如下：EGFR突变不会跟NSCLC中发现的其他突变的基因（如KRAS突变，ALK重排等）重叠；最常见的突变位点是外显子19Del和21LR，占90%，称为经典型突变（通常说的靶向药主要是针对经典突变），其余10%为外显子18和20的突变。
对于EGFR基因突变的NSCLC，靶向治疗使用的药物为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），目前靶向药种类非常多，其中一、二、三代已有药物上市，而四代药物主要处于临床试验阶段。EGFR-TKI
一代
吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼
二代
阿法替尼、达可替尼
三代
奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼
四代
JBJ-04--02,BLU,U3-,EAI,CH,TQB,FWD等仍处于临床试验阶段
EGFR-TKI已经成为EGFR敏感突变NSCLC患者的一线标准治疗方案：
那么对于有EGFR基因突变的NSCLC患者，我们该如何选择靶向药治疗呢？
EGFR抑制剂的正确用法
一代药物用于新辅助治疗时，最好避免使用埃克替尼；如果进行药物的剂量加量，埃克替尼的安全性更优；对于基线存在肝损的患者，应当尽量避免使用吉非替尼。因皮疹严重导致换药时，可尽量选择吉非替尼。
一代EGFR抑制剂
吉非替尼
厄洛替尼
埃克替尼
适应症
单药适用于EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC
单药适用于EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NCSLC,包括一线治疗、维持治疗,或既往接受过至少一次化疗(含铂方案)进展后的二线及以上治疗
单药适用于治疗EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NCSLC,包括一线治疗,或既往接受过至少一次化疗(含铂方案)进展后的二线及以上治疗
用法用量
mg,1日1次。
口服，空腹或与食物同服
mg,1日1次。
口服，至少在饭前1小时或饭后2小时服用
mg/次，1日3次。口服，空腹或与食物同服。高热量食物可能明显增加药物的吸收
常见不良反应
皮疹、腹泻、肝损伤、间质性肺病、眼毒性
皮疹、腹泻、肺毒性、脱水、电解质失衡和肾衰、肝毒性、眼毒性
皮疹、腹泻、间质性肺炎、AST/ALT升高
二代EGFR抑制剂
阿法替尼
达可替尼
适应症
1.具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC,既往未接受过EGFR-TKI治疗,
2.含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的NSCLC,
3.FDA批准用于18~21外显子少见位点突变(LeuGIn,GlySer,GlyAla,GlyCys,Serlle)
EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗
用法用量
40mg,1日1次。口服，在进食后至少2小时或进食前至少1小时服用，整片用水吞服
45mg,1日1次。口服，空腹或与食物同服
常见不良反应
皮疹、指甲改变、腹泻、间质性肺疾病、肝毒性、肾毒性、眼毒性
皮疹、指甲改变、腹泻、间质性肺疾病、肝毒性
三代EGFR抑制剂
奥希替尼
阿美替尼
适应症
1.单药用于治疗EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗；
2.既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFRTM突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗
既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFRTM突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗
用法用量
80mg，1日1次
口服，空腹或与食物同服
mg，1日1次
口服，空腹或与食物同服。整片用水吞服，至少一整杯水送服
常见不良反应
皮疹、腹泻、指甲改变、心肌收缩力改变、QTc间期延长、眼毒性、间质性肺病、肝毒性
皮疹、血肌酸磷酸激酶升高、AST/ALT升高、间质性肺病/非感染性肺炎、QTc间期延长、肝毒性
划重点：
1、适应证。第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代的阿法替尼、达可替尼，第三代的奥希替尼均已被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于一线EGFR经典突变阳性晚期NSCLC患者的治疗。阿美替尼为二线治疗。
2、使用一、二代EGFR抑制剂的患者中约60%会产生耐药性。一、二代EGFR-TKI中位使用时间约1年后会出现耐药。耐药机制包括：约50-60%20外显子发生TM突变；旁路激活：如HER2扩增（8%）和MET扩增（5-20%）；非小细胞肺癌组织学改变成为小细胞肺癌（5-14%）；上皮细胞向间质细胞转化；PIK3CA、BRAF基因突变等。
所以当患者使用一、二代EGFR抑制剂后肿瘤进展时，应行基因检测检查TM是否突变或有无其他突变：
1）若TM突变阳性，换三代奥希替尼；
2）若基因检测时发现其他突变基因靶点，则使用对应靶向抑制剂：如MET扩增，则联合克唑替尼治疗；
3）若无任何突变基因靶点，换成以铂类为基础的化疗方案。
3、若三代EGFR抑制剂出现耐药的情况，目前没有已上市的新的靶向药物。可以对患者再行基因检测，试图找出有无其他的突变基因靶点。若检测出有基因突变，则使用对应靶向抑制剂：
1）当CS为反式突变，可以奥希替尼联合易瑞沙或特罗凯。如果CS为顺式突变，患者可以依据身体状况，进行化疗或者PD1/PDL1的免疫治疗，也有试验对顺式突变患者进行西妥昔单抗联合Brigatinib的治疗尝试。如果TM突变丢失只存在CS突变，此时单独使用一代TKI药物即可。
2）出现MET扩增，可以奥希替尼联合克唑替尼/卡博替尼治疗。
3）HER2突变，可以选择阿法替尼。HER2扩增，可以使用TDM1或拉帕替尼。
4）RAS/BRAS突变，可以选择奥希替尼联合曲美替尼、舒尼替尼、索拉菲尼等。
5）FGFR1突变时，奥希替尼联合尼达尼布或德立替尼。
6）BRAF突变，可以使用奥希替尼联合达拉菲尼。
7）PI3CA突变，可以使用奥希替尼联合mTOR抑制剂，如依维莫司等。
8）当病理检测发现患者已经转变为小细胞肺癌时，可以选择奥希替尼联合依托泊苷。此外，新的四代EGFR药物如EAI的试验也在进行中。
若没有其他的突变基因靶点，换成以铂类为基础的化疗方案。
4、抗PD-1/PD-L1免疫单药治疗在EGFR/ALK驱动基因阳性患者中疗效有限。有证据表明阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗联合应用的疗效显著提高，但仍需进一步的临床试验数据。5、EGFR20ins插入突变约1.8%-3%NSCLC人群中检测出EGFR20ins插入突变，中国NSCLC患者的EGFRex20ins突变比例为2.3%；占EGFR突变中的4%-12%，我国最近数据为4.8%，为第三大突变：多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群。由于结构多变、肿瘤突变负荷低，这类患者通常对EGFR-TKIs和免疫治疗不敏感，且预后差，一直被认为是临床棘手难题，被称之为“难治突变”。目前临床上治疗效果较差且没有很成熟的治疗方案。一线治疗主要以铂类化疗为主，今年的ESMO年会上报告，伏美替尼有望成为EGFRex20ins晚期NSCLC一线治疗新选择。除了伏美替尼，目前国际和国内也开展了很多涉及EGFRex20ins的临床研究。新型药物Mobocertinib（TAK-）及Rybrevant（amivantamab-vmjw）已经获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，其它有潜力的新型药物还有波奇替尼（Poziotinib）。国内开展的临床研究包括奥希替尼联合西妥昔单抗、奥希替尼剂量探索研究等。目前可参加的治疗方案如下：
1）化疗
2）阿法替尼和达可替尼
3）波奇替尼和TAK（AP32）
4）阿法替尼+西妥昔单抗
5）奥希替尼+西妥昔单抗。
6、罕见EGFR突变（GX、SI、LQ）：针对这3种位点突变，推荐使用阿法替尼。但是，阿法替尼对存在TM突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差，奥希替尼也可作为选择药物。二代EGFR-TKI迈华替尼、苏特替尼的临床试验正在招募、进行中。
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