近年来，肿瘤治疗已逐渐进入精准免疫治疗时代。帕博利珠单抗作为PD-1单抗的先行者，在非小细胞肺癌（NSCLC）中用一系列研究诠释了「获益人群全覆盖，活得久才是硬道理」。
KEYNOTE-[1]-改写NSCLC治疗格局，优势人群去化疗KEYNOTE-是一项全球多中心、随机对照Ⅲ期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗对比含铂化疗治疗PD-L1TPS≥50%、无表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）驱动基因突变的晚期NSCLC初治患者的有效性与安全性。年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）KEYNOTE-研究的5年总生存（OS）公布，重塑了NSCLC治疗格局。
研究纳入了16个国家的例患者，1:1随机分为帕博利珠单抗单药治疗组（mgQ3W）及化疗组。
化疗组患者疾病进展后可交叉至帕博利珠单抗治疗组。研究的主要终点为无进展生存（PFS），次要终点为OS、客观缓解率（ORR）及安全性。尽管化疗组中近66%的患者接受后续PD-1/PD-L1抑制剂治疗（化疗组55%的患者交叉至帕博利珠单抗治疗），帕博利珠单抗组5年OS率较化疗组提升近一倍（31.9%对16.3%），中位OS分别为26.3（28.3-40.4）个月对13.4（9.4-18.3）个月，HR0.62（95%CI，0.48-0.81）（图1）。
帕博利珠单抗单药组中，39例患者完成了2年35周期的治疗，其ORR高达82%[32/81，4例完全缓解（CR），28例部分缓解（PR）]，3年OS率高达81%。同时治疗相关不良反应帕博利珠单抗组明显低于化疗组（76.6%对90%），长期随访并未发现新的不良反应。
KEYNOTE-是第一个报道晚期NSCLC一线免疫治疗5年疗效的III期研究，经过5年随访继续支持了帕博利珠单抗是PD-L1TPS≥50%晚期NSCLC患者的有效一线治疗方案。
图1KEYNOTE-OS曲线
KEYNOTE-[2]-扩大免疫治疗获益人群至TPS≥1%KEYNOTE-是一项全球、随机、开放标签Ⅲ期临床研究。入组PD-L1TPS评分≥1%的EGFR突变阴性或ALK重排阴性局部晚期或转移性NSCLC患者初治患者，对比了帕博利珠单抗单药和含铂双药化疗。
例患者随机按1∶1分配接受帕博利珠单抗mg治疗或研究者选择的化疗方案（卡铂联合紫杉醇或培美曲塞），Q3W。所有患者治疗直至影像学进展、不可耐受的毒性、研究者决定停止治疗或患者要求退出。帕博利珠单抗最多治疗35周期，化疗组最多治疗6个周期。分配接受培美曲塞化疗的非鳞NSCLC患者可以选择接受培美曲塞单药维持治疗。研究的主要终点为PD-L1TPS≥50%患者的OS;次要终点为PD-L1TPS≥1%患者的OS、PD-L1TPS≥50%和≥1%患者的PFS。
3年随访数据显示PD-L1TPS≥50%患者中,帕博利珠单抗和含铂化疗组的中位OS分别为20vs.12.2个月(HR=0.68)，3年OS率分别为31%vs.18%；PD-L1TPS≥20%患者中，以上数据分别为18vs.13个月(HR=0.75)和28%vs.19%；PD-L1TPS≥1%患者中，以上数据分别为16.4vs.12.1(HR=0.80)和25%vs.17%。
再次证实Pembro可改善所有人群（PD-L1TPS≥50%、TPS≥20%、TPS≥1%）的OS（图2），且具有可控的安全性。亚组分析，与Keynote-研究结果一致的是≥50%表达组患者疗效更佳，因此，很明显整体人群的生存获益是由PD-L1高表达组驱动的，而在1-49%表达亚组生存获益并不显著，提示部分患者并未从开始的PD-1治疗中获益。总生存曲线从开始出现了交叉，提示部分患者治疗前期不能真正获益并且面临疾病进展的风险，为联合治疗之路埋下伏笔。
图2KEYNOTE-预设亚组OS曲线
KEYNOTE-[3]-首个获批的免疫联合化疗方案KEYNOTE-研究是一项随机、对照、双盲Ⅲ期临床研究，入组例初治的EGFR突变阴性或ALK阴性的晚期NSCLC患者，按2:1比例随机入组到帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类组（帕博利珠单抗mg，每3周给药1次，连续4个周期），或安慰剂联合培美曲塞和铂类组。后续可使用帕博利珠单抗或安慰剂联合培美曲塞维持治疗，直至35个周期结束。对照组患者出现疾病进展，允许交叉至帕博利珠单抗联合化疗组接受治疗。以OS和PFS为双终点。
年4月公布初期数据，并同步在线发表于《新英格兰医学杂志》。年ASCO中位随访31.0个月的最终分析结果。两组中位OS分别为22.0个月（95%CI：19.5～24.5）和10.6个月（95%CI：8.7～13.6），与对照组相比试验组降低了44%的死亡风险（HR=0.56，95%CI：0.46～0.69）(图3)。两组3年的OS率分别为31.3%和17.4%。
无论患者PD-L1表达如何，帕博利珠单抗联合化疗均带来了显著的OS获益。两组中位PFS为分别为9.0个月（95%CI：8.1～10.4）和4.9个月（95%CI：4.7～5.5）。帕博利珠单抗联合化疗组具有更高的客观缓解率（ORR：48.3%vs19.9%。更加值得
