问：许医生，肺癌晚期基因突变，靶向治疗是选择单药治疗还是选择联合用药呢？答：首先我们需要来界定一下突变的人群，因为肺癌的基因突变分为好多类型，有常见的EGFR突变，还有一些ALK、ROS1、RET融合基因突变以及MET扩增、BRAF、KRAS突变等等。我们所谈的这个问题主要还是指EGFR突变，这是因为在其他的突变当中，采用联合治疗的模式目前探索的还是比较少，现在探索比较多的还是EGFR这个靶点。问：许医生，EGFR这个靶点有什么特别吗？答：EGFR突变是表皮生长因子受体的一个突变形式，这个靶点突变在我们中国人群中突变率是非常高的，在所有人群中能达到30%左右，在腺癌患者中能达到50%左右，不吸烟的女性突变率会更高。EGFR突变又分为经典的EGFR突变，如19外显子缺失突变和21外显子LR点突变，大约占了EGFR突变的80%-90%，还有非经典的像GX、LQ、SI突变，还有一些罕见的突变像20外显子插入突变等等。因为EGFR最常见，所以我们对EGFR这个靶点目前研究的最多也最深入，目前治疗药物也是最多的。问：许医生，EGFR突变单药治疗药物有哪些呢？答：现在EGFR突变应用的靶向药物非常多，有一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代的阿法替尼、达克替尼，三代的奥希替尼、阿美替尼等，四代的药物也已经在做临床研究了。一二三代药物怎样去选则应用，也要需要具体的讨论，这部分内容我们可以单独再谈。问：许医生，为什么会出现联合治疗的模式呢？答：因为在前几年，我们应用一代靶向药物单药来治疗EGFR突变的病人，与传统的化疗来相比，靶向药物单药明显的延长了患者的中位PFS时间，而且副作用也比化疗小，多个临床研究的结论也奠定了靶向药物一线治疗的地位，但OS时间没有延长，当时三代药物还没有上市。我们期待靶向药物联合上另一种药物能够取得更好的疗效，也希望通过联合治疗的模式来克服肿瘤的异质性所带来的耐药，所以也就有了联合治疗模式的探索。问：许医生，那靶向药物主要是与哪些药物联合呢？答：与靶向药物联合的药物主要有两类，一类是抗血管生成药物，有大分子的单抗药物如我们常用的贝伐珠单抗还有国内还没有上市的雷莫芦单抗，还有一些多靶点的小分子抗血管TKI药物如安罗替尼、阿帕替尼、呋喹替尼等。另一大类是化疗药物，主要是培美曲塞+铂类的方案。之所以选择这样的联合方案，是考虑到它们与靶向治疗在作用机理上有一定的协同作用，联合应用可能会起到1+1大于2的疗效。问：许医生，那联合治疗的具体方案有哪些呢？答：联合抗血管治疗就是我们常说的A+T模式，代表性的临床研究有JO、NEJ、CTONG、RELAY等研究，还有一些小分子抗血管生成药物与靶向药物的联合，主要是我们国内的一些研究，像阿帕替尼联合吉非替尼，呋喹替尼联合吉非替尼，埃克替尼联合安罗替尼等等，这些研究前期也看到了不错的疗效。我们期望的是能够通过A+T的联合治疗模式使患者的总的生存能够延长，但是A+T的治疗模式，到目前为止，只有PFS的延长，OS并没有延长。当然，A+T治疗模式虽然没有OS的延长，但对一部分人群这也是一个很不错的治疗选择。另外一种联合治疗模式是靶向药物联合了化疗，刚才谈了，主要是培美曲塞+铂类，临床研究主要是来自日本的研究，早期二期的NEJ取得了很好的结果，所以又开展了后期的三期临床研究NEJ研究，在这个临床研究当中它设定了三个主要研究终点PFS、PFS2、OS，采用序贯检验。研究结果PFS时间是明显延长的，但是PFS2时间没有延长，因为这个临床研究它设定的检验方法序贯检验，既然PFS2没有统计学差异，因此不能进行后续OS的统计学检验。所以尽管在这个临床实验当中它的OS数据绝对值较化疗组是明显延长的，但是，我们不能把它当作是阳性的结果来看待，只能说是OS结果需要我们进一步去研究验证，因此NEJ这个临床研究的数据，还是需要我们谨慎地去解读。还有一个印度的研究报道的数据也不错，我们国内也有一个二期的临床研究JMIT临床研究，这个临床研究他的PFS时间明显的延长，OS数据还没有出来。可以看到化疗联合靶向药物也有一定的优势，但是毒副作用较单纯应用靶向药物来说也是明显的增加了。因此，不管是A+T的模式，还是靶向联合化疗的模式都需要我们精准的选择人群把真正能够获益的人群找出来，这样才能够真正的让一部分人从这两种联合治疗模式中更获益，这是我们今后需要努力的方向。问：许医生，那我们应该怎样去选择合适的治疗人群呢？答：回答这个问题确实有些困难，目前我们观察到有这么几类人群。人群一：不管是在临床工作当中还是一些临床研究当中像BENEFIT研究、FLAURA研究、AURA3等研究中发现19外显子突变的患者应用靶向药物治疗它的疗效较21外显子突变的疗效明显的要好。为什么会出现这种情况呢？这可能是这两类突变的人群是不同的两个人群，他们的生物学的特性，也有可能是空间结构有区别，还有21外显子突变的基因突变频率以及伴随突变的情况要较19外显子更多一些。这可能是21外显子LR突变的患者疗效不如19外显子突变好的原因。另外A+T模式的研究亚组分析中发现21外显子突变获益的程度比19外显子更大一些，所以21外显子LR点突变人群可能是我们选择A+T联合治疗模式的一个合适人群。人群二：19或者是21外显子突变的患者，如果出现了伴随突变或者是共存突变，同样在我们临床工作当中，和上述的研究中发现，那么有伴随突变或者是共存突变的这些患者，他的PFS时间要明显缩短，也就是说有伴随突变的患者，他的疗效要更差一些。那么这部分人群可能也是联合治疗的适宜人群。目前，也有前瞻性的临床研究已经开始探索了，用三代的靶向药物联合化疗去治疗，来观察伴随突变和共存突变这部分患者相较于单纯用三代的靶向药物治疗，它的疗效到底是什么样的情况？人群三：再有一种情况就是非经典突变的患者，对于这部分患者，目前的观点是二代的阿法替尼的疗效相对来说是在一二三代药物当中是最好的，但是呢，相较于经典突变的患者来说，这部分非经典突变的患者，他们的PFS时间还是短了一些。对于这些患者我们也是希望通过联合治疗的模式让他们更加获益，其实这样的研究也已经在做了，也是应用三代的靶向药物联合化疗来对比单用三代靶向药物，结果需要我们进一步等待。人群四：还有一种情况就是我们动态检测的问题，在BENEFIT研究、FLAURA研究、AURA3等研究中都发现了这样的问题，就是我们应用了靶向药物治疗后在用药三周或六周时我们动态监测血液中ctDNAEGFR表达，发现如果早期清除的患者，它的疗效是比较好的，如果是没有清除的患者，那么这部分患者它的疗效是不好的。既然发现了这样的问题，那么我们也希望对于这部分没有早期清除的患者，我们应用联合治疗的模式来提升它的疗效。其实这样的临床研究也已经在开展了。一开始单用三代靶向药物治疗，在动态监测没有早期清除的这部分患者我们后期采用三代药物联合化疗的模式治疗，观察后续的疗效。
问：许医生，看来EGFR突变选择单药还是选择联合治疗并不是那么简单的问题，我们还有什么需要注意的吗？
答：我们前面说了这么多，都是从临床研究的角度来考虑的。其实呢，我们还要考虑到病人的身体情况、有没有伴随其他的疾病像高血压、心脏病、出现风险等等，还有病人的年龄、体力评分等，这些都是要考虑的，还有肿瘤的负荷、肿瘤的进展风险情况，这些也是要考虑的，还有联合治疗所带来的毒副作用也是明显增加的，这些都是我们要考虑的问题，当然还要考虑到经济情况。
总体来说，对于基因突变的患者，到底是选择单药还是联合治疗？
其实到目前来说，仍然没有确定的答案，需要我们根据前面所说的情况去选择人群，哪些患者是应用单药治疗就够了，哪些患者是应用靶向联合抗血管生成，哪些患者是靶向联合化疗是最受益的？
我们尽量把这些能够从联合治疗当中受益的人群筛选出来，这样才能够达到精准治疗的目的，能够让更多的患者从靶向治疗当中获益。
长按
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