晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者若存在驱动基因阳性，如EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、HER2和MET，通常给予患者相应的靶向治疗，对于EGFR、ALK、ROS1突变的患者给予酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）；BRAF突变的患者给予维罗非尼、达拉非尼或者达拉非尼联合曲美替尼，无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS）分别超过6个月和12个月；MET突变的患者应用克唑替尼，客观缓解率ORR可达到32%，PFS为7.3个月；HER2突变的患者应用曲妥珠单抗，ORR超过50%；RET重排/易位的患者应用卡博替尼、凡德他尼和舒尼替尼的ORR分别为37%、18%和22%。
除了上述针对NSCLC的靶向治疗方式，目前免疫检查点抑制剂ICIs（抗PD-1或者抗PD-L1单抗），在过去5年内已经成为NSCLC标准治疗方式之一，相比传统的化疗治疗，显著提升患者的生存时间，且不增加不良反应，对于治疗响应的患者更持久。但是，拥有驱动基因阳性的NSCLC患者在应用ICIs治疗，其临床疗效和安全性仍然不确定。本研究主要为回顾性研究，NSCLC患者存在BRAF、HER2、MET突变或RET易位的接受ICIs治疗，观察其治疗的临床疗效和安全性。入组人群是法国肺癌中心研究组（GFPC），检测到BRAFVX基因变异或11、15外显子，HER2基因20号外显子，MET基因14号外显子跳跃等阳性的患者；另外还检测PD-L1蛋白表达水平，表达阳性定义为肿瘤细胞膜表面PD-L1（TPS）≥1%。一、患者基线情况共入组例患者，中位年龄为65.5岁，54%为男性，吸烟患者为主，肺腺癌占比93%，ECOGPS评分以0~1分为主；基线诊断时转移灶中位数为2个，44（41%）例患者存在BRAF突变（V突变：26例，非V突变：18）例，30（34%）例患者存在MET突变，23（22%）例患者存在HER2突变，9（11%）例患者存在RET易位，1（1%）例患者为MET基因扩增。有45（42%）例患者可检测到PD-L1表达情况，其中11（24%）为PD-L1表达阴性，34（76%）为PD-L1表达阳性，而且25（56%）PD-L1表达＞50%（见表1）。表1.根据基因变异患者临床基线情况
接受ICIs的NSCLC患者一线治疗为8（7%）例，二线治疗为54（50%）例，三线治疗为28（26%）例，四线治疗为10（7%）例；主要接受抗PD-1治疗，纳武利尤单抗治疗为84（80%）例，帕博丽珠单抗治疗为18（17%）例；21（20%）例的患者接受ICIs治疗超过9个月，截止数据收集日期，有16例患者继续接受ICIs治疗，77例患者接受ICIs出现疾病进展；共有91例患者停止ICIs治疗，后续治疗39（43%）接受化疗，24（26%）接受TKI，12例由于寡转移接受局部治疗，11例疾病进展后继续接受ICIs治疗（见表2）。表2.根据基因变异患者治疗特征概览
二、患者临床疗效在可评估病灶的99例患者，达到部分缓解（PR）（RECIST标准）31（31%）例，疾病稳定（SD）28（28%）例；在这31例PR患者中，13例是BRAF突变、9例MET突变、6例HER2突变和3例RET易位；在BRAF-VE、非BRAF-VE、MET、HER2和RET变异的ORR分别为26%、35%、36%、27%和38%。中位随访时间为9.2个月，中位PFS为4.7个月，6个月PFS率为42.6%；中位OS为16.2个月，12个月OS率为58.8%；持续缓解时间DOR为15.4个月（见表3）。表3.根据基因变异患者治疗疗效
根据PD-L1表达情况，患者的PFS在PD-L1阴性和阳性的PFS分别为2.5个月和4.3个月，OS分别为11.7个月和35.8个月（见表4）。表4.根据PD-L1表达不同患者的临床疗效
三、安全性26例患者(26%)在ICIs出现不良反应AEs，包括11例(10%)3~5级免疫介导的AEs（5例结肠炎、2例肺炎、1例垂体炎、1例肾炎、1例肝炎和1例贫血)。四、讨论本项回顾性研究的NSCLC患者存在BRAF-，MET-，HER-2-基因突变或者RET-基因易位，接受ICIs治疗，中位PFS为4.7个月，中位OS为16.2个月，临床疗效相比既往研究较好，可能的原因：（1）患者的PD-L1阳性表达或者＞50%的占有较高比例；（2）患者接受ICIs的临床线数相对是前线治疗。本研究的局限性是回顾性的研究，临床疗效可能被高评估，而AEs被低估，而且有很多患者的PD-L1表达情况没有得到评估。本研究是真实世界中例患者接受ICIs，相比众多随机对照研究中，依然是一个小样本的患者临床治疗研究。五、结论在这项真实世界的研究，存在BRAF-，MET-，HER-2-突变的或者RET-易位的NSCLC患者接受ICIs治疗的临床疗效和安全性，同不加选择的患者人群没有显著性区别，仍然需要大型、随机对照、前瞻性的临床试验或者观察性研究深入探索驱动基因阳性的患者接受ICIs的疗效和安全性。往期推荐：
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精准医疗专栏介绍
年，美国著名作家兼医生奥利佛·温德尔·霍姆斯说道：“若将所有的药物“沉入海底的话，对人类来说是一大福音，不过对鱼儿们却是诅咒”。这一观念是霍姆斯在考察当年的医疗情况后提出，他发现很多人不仅服药无效，反而深受药品副作用之害，其深层的原因就是没有实施个性化治疗。
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参考文献：
1.FlorianGuisier,CatherineDubos-Arvis,etal.EfficacyandSafetyofAnti-PD-1ImmunotherapyinPatientsWithAdvancedNSCLCWithBRAF,HER2,orMETMutationsorRETTranslocation:GFPC01-.JThoracOncol.Apr;15(4):-.
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