EGFR-TKI治疗概述
表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是靶向治疗晚期非小细胞肺癌的一类药物。它们通过口服进入体内，抑制肿瘤细胞的增长和转移。目前，临床使用的EGFR-TKI分为三代：
第一代TKI，为可逆性EGFR抑制剂，包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。
第二代TKI，为泛HER抑制剂，包括阿法替尼和达克替尼。
第三代TKI，除了抑制EGFR活化突变外，还能抑制TM这一常见的获得性耐药突变，包括奥希替尼和阿美替尼。
EGFR-TKI耐药问题
EGFR-TKI耐药是临床治疗中不可避免的难题，即便是第三代EGFR-TKI，如奥希替尼，也会出现耐药现象。据研究，中国患者大约在17个月左右会出现耐药。
第三代EGFR-TKI耐药机制
第三代EGFR-TKI耐药分为原发性耐药和获得性耐药两种类型。原发性耐药指的是从未接受治疗的患者对药物的初始耐药。获得性耐药则是指患者在初始治疗后出现疾病进展。获得性耐药可能发生在第三代EGFR-TKI的一线或二线治疗后，包括EGFR依赖性和非依赖性耐药机制，以及组织学类型转化等。
克服耐药的策略与进展
针对第三代EGFR-TKI耐药的患者，国内外指南推荐根据患者的进展模式和耐药机制选择后续治疗方案。
美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中给出了根据有无症状和进展模式的处理推荐。具体见下表：
在到具体的治疗方式和药物选择层面，需要根据具体的分子耐药机制来制定后续治疗策略。具体可参考下表。年发布的《第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略》专家共识中指出，目前针对以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI耐药机制的探索越来越清晰，可选择耐药后治疗方案也越来越多。
总体上对于原发性耐药，临床实践中通常会尝试在原EGFR-TKI基础上联合化疗或抗血管生成治疗；而对于获得性耐药，无论是寡进展、颅内进展还是广泛进展都有多种治疗手段可供选择，出现三代耐药的患者临床可根据患者疾病进展模式及不同耐药机制进行相应治疗选择。具体如下图：
值得注意的是，为克服第三代EGFR-TKI靶向耐药，目前多种第四代EGFR-TKI也处于早期临床研究阶段并在临床前研究中均显示出了良好的肿瘤抑制活性，如DS-和BLU-等。
此外，新型ADC药物如Dato-DXd（TROPION-PanTumor01研究）和HER-DXd（HERTHENA-Lung01研究）均已在奥希替尼耐药患者中观察到初步疗效及良好的安全性。
另外，目前正在探索多种新型细胞疗法用于多种实体瘤患者的疗效，包括CAR-T、TCR、NK等细胞疗法，EGFR、HER2、MSLN、MUC1、PD-L1和CEA等均可作为未来NSCLC患者细胞治疗的潜在靶点。
总结
在临床实践中，应根据患者的临床进展模式和耐药机制综合考虑，选择最优治疗方案。三代EGFR-TKI耐药后，应进行二次活检，并推荐使用广谱分子检测方法，以明确耐药机制并制定下一步治疗策略。
参考文献：年发布的《第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略》专家共识。
美国国立综合癌症网络（NCCN）指南。
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