自年弗朗西斯提出“癌”的概念以来，人类与癌症的战争从未停止，从对癌症束手无策到屡败屡战。随着人们对癌症的认识逐渐加深和治疗手段的代际更迭，百年前的不治之症如今正向着慢性病的方向发展。为了深入学习肿瘤前沿进展，给患者提供更多治疗方案的选择，北京市希思科临床肿瘤学研究基金会（CSCO基金会）、东方临床肿瘤研究中心（ECCO）联合ONCO前沿平台共同主办“Cancer·巅峰对话”栏目，特邀肿瘤各领域大咖，共话前沿。本期特派上海医院张波医生邀请上海医院储天晴教授分享关于肺癌免疫治疗的最新进展。
专家简历
储天晴教授
主任医师、硕士生导师
上海医院呼吸内科主任医师
中华医学会中华肺癌学院执行秘书长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会委员
中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组副组长
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专委会委员
世界华人肿瘤医师协会委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会秘书长
上海市医学会科普专委会委员
上海市抗癌协会青年理事
Q1
免疫治疗革新了驱动基因突变阴性患者的一线标准治疗，能否请您简单为我们梳理一下免疫治疗的发展沿革？
储天晴教授：
现如今，免疫治疗已经成为各大癌种的一个主要治疗手段，纵观免疫治疗发展史：
年，日本Honjo教授首先发现了PD-1分子。
年，我国现代肿瘤“免疫治疗之父”陈列平教授发现了PD-1的配体PD-L1。接下来证实并确立了以PD-1/PD-L1通路为靶向的癌症免疫疗法。
年，人源化单克隆抗体进入临床试验。
年，PD-(L)1抑制剂的FDA适应症陆续开始获批。
年，纳武利尤单抗首个获得了肺癌免疫治疗适应症，用于非小细胞肺癌驱动性阴性患者的二线治疗。
随后，帕博利珠单抗在二线PD-L1阳性的患者中获得了二线治疗适应症。
接下来阿替利珠单抗也获得了二线治疗适应症。
之后的几年免疫治疗如雨后春笋般崛起，帕博利珠单抗陆续获批PD-L1＞50%、PD-L1＞1%人群的适应症及一线联合化疗治疗非鳞癌和鳞癌。在Ⅲ期局部不可切除的非小细胞肺癌患者当中，度伐利尤单抗也获批了同步放化疗后维持治疗的适应症。再到年，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的双免疫疗法也获批了FDA适应症，用于一线治疗无EGFR和ALK基因突变的转移或复发性非小细胞肺癌患者。除了FDA适应症的获批，各个国家对于免疫检查点抑制剂都有各自的获批历程。在我国，纳武利尤单抗成为首个进入中国的免疫检查点抑制剂，并于年取得了二线治疗非小细胞肺癌的NMPA适应症，随后帕博利珠单抗也相继获得一线单药、一线联合治疗等诸多适应症。
此外，纵观PD-(L)1抑制剂的发展历程，我们不难发现对于免疫治疗探索和研发的几个原则。首先，免疫治疗由二线治疗起步，逐渐过渡到一线治疗；再从晚期非小细胞肺癌过渡到局部晚期非小细胞肺癌，最后到早期新辅助和辅助治疗的患者。其次，从单药过渡到联合治疗。最后，先引入进口PD-(L)1抑制剂，随后越来越多的国产免疫检查点抑制剂也进入市场，目前我们国内恒瑞、百济、信达公司的PD-1抑制剂在非小细胞肺癌领域也占据一席之地。总之，近年来免疫治疗发展速度迅猛，并已经成为非小细胞肺癌领域非常重要的治疗的手段。
Q2
目前，除了免疫单药之外，免疫联合化疗、联合抗血管生成治疗、联合免疫治疗等均有相关的探索及研究，您认为每一种治疗方案有什么特点？适合哪些患者？
储天晴教授：
PD-1抑制剂单药的总体有效率仅有20%左右，但免疫一线治疗PD-L1＞50%的人群疗效较好。实际生活中由于大部分患者PD-L1表达不超过50%，因此对于这些非优势人群则需采用免疫联合治疗方案，如联合化疗、抗血管或双免疫等。
但这些联合治疗策略有何不同呢？第一，作用机理不同；第二，适合人群不同。首先，我们从免疫联合化疗说起，由于化疗可以诱导肿瘤细胞免疫原性性死亡，释放肿瘤抗原，促进免疫活性进一步提高，最终呈现出更好的疗效。因此免疫联合化疗的适应人群非常广，所有的非小细胞肺癌患者，无论PD-L1表达情况如何，都能够采用PD-(L)1联合化疗的治疗模式。
其次，免疫联合抗血管药物模式中，最具代表性的当属IMpower研究的模式，该研究是一项探索阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇方案一线治疗晚期非鳞NSCLC的Ⅲ期临床试验。该四药联合方案的作用原理基于物理和化学两个层面的原因：物理角度而言，肿瘤杂乱无章的血管形成了物理屏障，影响药物渗透且导致微环境缺氧；化学的角度上来说，杂乱的血管会导致VEGF等因子分泌水平增高，导致DC细胞成熟障碍，T细胞难以浸润到肿瘤，免疫调节抑制性细胞比例升高，因此需要抗VEGF治疗，抗血管生成药物使得诸多物理和化学性免疫抑制迎刃而解，让免疫治疗发挥更好的疗效，最终使IMpower模式呈现出喜人的效果。但IMpower研究的优势人群有哪些呢？因为贝伐珠单抗是单靶点抗血管药物，其适应症为非鳞非小细胞肺癌，因此非鳞癌患者选用IMpower的四药模式，应该能够为患者带来PFS和OS的获益。另外IMpower研究还带来两大亮点，四药联合为驱动基因阳性、TKI耐药和肝转移患者带来较好的生存获益。
最后，我们一起谈一谈双免疫的作用原理。目前取得获批的双免疗法为CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂，它们的联合发挥着协同增效的作用，其中CTLA-4抑制剂在T细胞启动和活化阶段发挥作用，PD-1抑制剂则在免疫效应阶段发挥作用，该方案正是在两个不同阶段同时加强免疫杀伤能力，因此才能够得到更好的疗效。如CheckMate-研究和CheckMate-9LA研究均证实双免疫治疗能够延长患者PFS和OS，而这两项研究也体现出双免疫治疗的短期疗效并不显著，但长期疗效较好的特性。CheckMate-研究显示纳武利尤单抗+伊匹木单抗在前1-6个月内PFS出现交叉，但是之后生存曲线分开，说明双免疫的疗效可能更好的在治疗时间上的后期体现拖尾作用。随后结果提示其3年OS率为33%，相比化疗组的22%，证实了双免疫治疗能为NSCLC患者带来OS获益，并且有显著的拖尾效应。对于双免效果不满意的患者还可以选择联合2疗程化疗的CheckMate-9LA研究模式，该研究由于加入短疗程化疗也显现出更不错的疗效，但双免+化疗模式的不良反应值得我们
